作者 秦云，涂家(jia)生(sheng)，孫春萌

（中國(guo)藥科大學 國(guo)家藥品監督(du)管理局藥物制劑及輔料研究與評(ping)價(jia)重點實驗室）

摘要

乳(ru)化(hua)劑(ji)是一類在(zai)藥品(pin)中應用(yong)廣泛的表面活性(xing)(xing)劑(ji)，大(da)多(duo)是蛋(dan)白(bai)質(zhi)、磷脂(zhi)、多(duo)糖、兩親性(xing)(xing)合成(cheng)物(wu)質(zhi)，或(huo)這些物(wu)質(zhi)的復合物(wu)組成(cheng)。本(ben)文通過對國內外的文獻進(jin)行(xing)檢(jian)索(suo)與(yu)整(zheng)理(li)，綜述了(le)乳(ru)化(hua)劑(ji)種類、特(te)(te)點及應用(yong)，對卵磷脂(zhi)、蛋(dan)白(bai)質(zhi)、多(duo)糖、吐溫(wen)和司(si)盤等幾種不(bu)同類別乳(ru)化(hua)劑(ji)的基本(ben)理(li)化(hua)性(xing)(xing)質(zhi)、乳(ru)化(hua)特(te)(te)性(xing)(xing)等分別進(jin)行(xing)闡述，并對乳(ru)化(hua)劑(ji)的關(guan)鍵物(wu)料屬性(xing)(xing)或(huo)功能性(xing)(xing)相關(guan)指標(biao)的研(yan)(yan)究進(jin)行(xing)了(le)介紹，同時(shi)對乳(ru)化(hua)劑(ji)未來的研(yan)(yan)究熱點和發展方向進(jin)行(xing)展望。

1、引言

乳(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)是(shi)一種(zhong)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)(ti)以分散(san)( 分散(san)相) 的(de)形式(shi)分散(san)在另一種(zhong)不相容液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)(ti)中( 連續相) 的(de)分散(san)體(ti)(ti)(ti)系(xi),主(zhu)要成分包括水相?油相和(he)乳(ru)化(hua)劑[1]?由(you)于乳(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)屬于熱力學不穩定的(de)非均相分散(san)體(ti)(ti)(ti)系(xi),因此為了(le)制備符合要求的(de)穩定的(de)乳(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye),首先必(bi)(bi)須提供足夠的(de)能量使分散(san)相分散(san)成微小的(de)乳(ru)滴,其次是(shi)提供使乳(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)穩定的(de)必(bi)(bi)要條(tiao)件?考慮到乳(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)具有生(sheng)物(wu)利(li)用度高?刺激(ji)性(xing)小?藥(yao)(yao)物(wu)吸收和(he)藥(yao)(yao)效發(fa)揮快?靶向性(xing)等(deng)特點,現已將乳(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)開(kai)發(fa)并應用于注射?外用?口服等(deng)給(gei)藥(yao)(yao)途徑(jing)?

在(zai)乳(ru)(ru)液研究的(de)早(zao)期,人們已認識(shi)到乳(ru)(ru)化劑(ji)種類(lei)對乳(ru)(ru)液類(lei)型和(he)(he)穩(wen)定性的(de)顯著(zhu)影響(xiang)?乳(ru)(ru)化劑(ji)通(tong)過吸(xi)附在(zai)油(you)相/水(shui)(shui)(shui)(shui)相界(jie)(jie)面(mian),降低(di)界(jie)(jie)面(mian)張力和(he)(he)保護液滴不聚集(ji)來促進乳(ru)(ru)化和(he)(he)增強物理穩(wen)定性[2]?油(you)包水(shui)(shui)(shui)(shui)( water in oil,W/O) 乳(ru)(ru)液的(de)形成通(tong)常要求乳(ru)(ru)化劑(ji)具有良好的(de)油(you)溶性,并(bing)優(you)先分配到油(you)相,通(tong)過自(zi)身的(de)兩親性來維(wei)持油(you)水(shui)(shui)(shui)(shui)界(jie)(jie)面(mian)的(de)穩(wen)定?陳正(zheng)昌[3]使用水(shui)(shui)(shui)(shui)溶性乳(ru)(ru)化劑(ji)( 聚乙(yi)二醇) 和(he)(he)油(you)溶性乳(ru)(ru)化劑(ji)( 聚氧乙(yi)烯氫(qing)化蓖(bi)麻油(you)) 探究了乳(ru)(ru)化劑(ji)種類(lei)對乳(ru)(ru)液穩(wen)定性的(de)影響(xiang),結果(guo)表明油(you)溶性乳(ru)(ru)化劑(ji)的(de)穩(wen)定效果(guo)更好?

乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)選(xuan)擇一直是研究人員(yuan)關注的(de)(de)(de)熱點(dian),針(zhen)對(dui)乳(ru)(ru)(ru)液(ye)的(de)(de)(de)配方(fang)也有(you)著廣泛研究,主(zhu)要有(you)3 個(ge)理論基礎: Bancroft 規(gui)(gui)則?Griffin 量表(biao)?Shinoda 相(xiang)(xiang)轉變(bian)溫度( phase transition temperature, PIT) ?根據Bancroft 規(gui)(gui)則,水(shui)(shui)溶(rong)性(xing)(xing)(xing)表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)傾(qing)向于(yu)使(shi)水(shui)(shui)成(cheng)為(wei)連續相(xiang)(xiang),從而(er)可用(yong)于(yu)穩定(ding)水(shui)(shui)包油(you)( oil in water,O/W) 乳(ru)(ru)(ru)液(ye),而(er)油(you)溶(rong)性(xing)(xing)(xing)表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)傾(qing)向于(yu)使(shi)水(shui)(shui)成(cheng)為(wei)分散(san)相(xiang)(xiang),從而(er)可用(yong)于(yu)穩定(ding)W/O 乳(ru)(ru)(ru)液(ye); 非(fei)離子表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)由親(qin)水(shui)(shui)性(xing)(xing)(xing)和(he)(he)親(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)基團結合(he)的(de)(de)(de)分子組成(cheng),這些基團的(de)(de)(de)平(ping)衡表(biao)示為(wei)親(qin)水(shui)(shui)親(qin)油(you)平(ping)衡( hydrophilic lipophilic balance, HLB) 值,由此,Griffin[4]提(ti)出了(le)(le)一種計算非(fei)離子表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)HLB 值的(de)(de)(de)方(fang)法(fa),表(biao)征(zheng)了(le)(le)在不同HLB值乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)作用(yong)下形(xing)成(cheng)O/W 和(he)(he)W/O 乳(ru)(ru)(ru)液(ye)的(de)(de)(de)趨勢?然而(er),HLB量表(biao)沒有(you)考(kao)慮溫度和(he)(he)油(you)的(de)(de)(de)性(xing)(xing)(xing)質對(dui)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)穩定(ding)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)影(ying)響(xiang)(xiang); 這些影(ying)響(xiang)(xiang)被自然地(di)納入了(le)(le)Shinoda 的(de)(de)(de)PIT 概念,該概念將(jiang)宏觀乳(ru)(ru)(ru)液(ye)穩定(ding)性(xing)(xing)(xing)與油(you)-水(shui)(shui)-聚氧乙烯( polyoxyethylene, POE) 非(fei)離子表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)混合(he)物的(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)態行為(wei)聯系起來[5]?Ren 等[6]研究利用(yong)親(qin)水(shui)(shui)性(xing)(xing)(xing)聚氧丙烯( polyoxypropylene, POP) 二胺和(he)(he)疏(shu)水(shui)(shui)性(xing)(xing)(xing)長鏈脂(zhi)(zhi)肪酸之間的(de)(de)(de)靜電作用(yong)合(he)成(cheng)了(le)(le)與POE 類(lei)似的(de)(de)(de)POP 乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji),通過(guo)研究POP 單元數?乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)濃度以(yi)及烴(jing)鏈不飽(bao)和(he)(he)度對(dui)相(xiang)(xiang)轉變(bian)穩定(ding)性(xing)(xing)(xing)及乳(ru)(ru)(ru)液(ye)液(ye)滴(di)大小?形(xing)態的(de)(de)(de)影(ying)響(xiang)(xiang),證明了(le)(le)POP 乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)是通過(guo)PIT 法(fa)形(xing)成(cheng)納米乳(ru)(ru)(ru)液(ye)的(de)(de)(de)有(you)效(xiao)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)?

乳(ru)(ru)化(hua)劑通(tong)常(chang)在(zai)(zai)空間位(wei)阻和靜電(dian)相(xiang)互(hu)作用(yong)條件下穩定(ding)乳(ru)(ru)滴,但由于乳(ru)(ru)液環(huan)境中(zhong)的(de)溫(wen)度?pH 值等(deng)(deng)的(de)改變(bian),造成界面失衡(heng),進而導(dao)致乳(ru)(ru)液中(zhong)不(bu)穩定(ding)現(xian)象(xiang)(xiang)的(de)產生?常(chang)見(jian)的(de)不(bu)穩定(ding)現(xian)象(xiang)(xiang)包括(kuo)重(zhong)力分離?絮凝?破(po)裂與合(he)并(bing)( 聚結) ?Ostwald 熟化(hua)?酸敗等(deng)(deng)[7-14]?乳(ru)(ru)液中(zhong)幾(ji)種不(bu)穩定(ding)現(xian)象(xiang)(xiang)在(zai)(zai)變(bian)化(hua)過程(cheng)(cheng)中(zhong)也可(ke)進行轉化(hua)[15],因(yin)此,如何通(tong)過添加合(he)適(shi)的(de)乳(ru)(ru)化(hua)劑以保(bao)持乳(ru)(ru)液在(zai)(zai)制備(bei)和存儲過程(cheng)(cheng)中(zhong)的(de)穩定(ding)性是(shi)藥物(wu)研發(fa)過程(cheng)(cheng)中(zhong)一直關注的(de)問題?

Li 等(deng)[8]研(yan)(yan)究建立了數學模型(xing)來預測乳(ru)(ru)(ru)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)沉降過(guo)程,證明(ming)了液(ye)(ye)滴(di)(di)(di)(di)大小是乳(ru)(ru)(ru)液(ye)(ye)沉降的(de)(de)(de)(de)(de)關鍵(jian)因素,液(ye)(ye)滴(di)(di)(di)(di)直徑(jing)越(yue)(yue)大,聚結(jie)概(gai)率越(yue)(yue)大; 同時該模型(xing)也說明(ming)了油(you)水比?不同乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑濃度?攪拌時間(jian)(jian)和(he)轉速對乳(ru)(ru)(ru)化(hua)液(ye)(ye)滴(di)(di)(di)(di)的(de)(de)(de)(de)(de)大小及乳(ru)(ru)(ru)液(ye)(ye)穩定(ding)性(xing)(xing)有顯(xian)著(zhu)影響?Kelley 等(deng)[9]研(yan)(yan)究表(biao)明(ming)將離(li)子乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑吸(xi)附(fu)到蛋白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)包(bao)裹的(de)(de)(de)(de)(de)油(you)滴(di)(di)(di)(di)表(biao)面(mian)(mian),通(tong)(tong)過(guo)增加它(ta)們(men)之間(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)靜電(dian)排斥力(li)可以(yi)提高絮凝(ning)穩定(ding)性(xing)(xing); 非離(li)子乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑吸(xi)附(fu)到蛋白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)涂層液(ye)(ye)滴(di)(di)(di)(di)表(biao)面(mian)(mian),通(tong)(tong)過(guo)增加它(ta)們(men)之間(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)位阻(zu)來提高它(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)(de)絮凝(ning)穩定(ding)性(xing)(xing)[10]?George等(deng)[11]將親(qin)脂性(xing)(xing)非離(li)子表(biao)面(mian)(mian)活性(xing)(xing)劑( 如Span 80) 摻入(ru)β-乳(ru)(ru)(ru)球蛋白(bai)(bai)( β-lactoglobin) ,通(tong)(tong)過(guo)取(qu)代油(you)滴(di)(di)(di)(di)表(biao)面(mian)(mian)的(de)(de)(de)(de)(de)一些蛋白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)來促進(jin)聚結(jie),在這(zhe)種情況下,Span 80 分子頭部小的(de)(de)(de)(de)(de)親(qin)水性(xing)(xing)基團將不足以(yi)保護液(ye)(ye)滴(di)(di)(di)(di)免于聚結(jie),相(xiang)反地(di)會促進(jin)乳(ru)(ru)(ru)滴(di)(di)(di)(di)聚結(jie),破(po)壞乳(ru)(ru)(ru)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)穩定(ding)性(xing)(xing)?Yan 等(deng)[14]研(yan)(yan)究表(biao)明(ming)Ostwald 熟化(hua)作用可能是p-CMS /St 細乳(ru)(ru)(ru)液(ye)(ye)失穩的(de)(de)(de)(de)(de)主要(yao)原因,通(tong)(tong)過(guo)調整乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑用量?乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑與助穩定(ding)劑的(de)(de)(de)(de)(de)比例可有效(xiao)提高細微乳(ru)(ru)(ru)的(de)(de)(de)(de)(de)穩定(ding)性(xing)(xing)?

隨著乳(ru)(ru)液(ye)在(zai)制藥領域中的(de)不斷發(fa)展,乳(ru)(ru)液(ye)的(de)穩定性逐漸成為(wei)學者們首要(yao)考慮和關注的(de)最重要(yao)性質之一(yi),本文旨在(zai)對乳(ru)(ru)化(hua)劑的(de)分類及(ji)乳(ru)(ru)化(hua)性能進行(xing)闡(chan)述(shu),并對其穩定乳(ru)(ru)液(ye)的(de)機理(li)?應用及(ji)研究(jiu)現(xian)狀進行(xing)歸納和總結,以期為(wei)后續乳(ru)(ru)液(ye)的(de)研究(jiu)提供理(li)論支(zhi)持?

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2、乳化劑的分類、特點及應用

藥物(wu)制劑(ji)(ji)(ji)中,乳(ru)化劑(ji)(ji)(ji)的(de)應(ying)用頗多?但(dan)對于乳(ru)化劑(ji)(ji)(ji)的(de)選擇,應(ying)根(gen)據(ju)乳(ru)液的(de)使用目的(de)?藥物(wu)的(de)性(xing)質?處方(fang)組成?乳(ru)液的(de)類(lei)型?乳(ru)化方(fang)法等綜合(he)考慮?主要的(de)分(fen)(fen)類(lei)方(fang)式(shi)有: 根(gen)據(ju)乳(ru)化劑(ji)(ji)(ji)中是否(fou)含有親(qin)(qin)水(shui)基可分(fen)(fen)為離(li)(li)(li)子表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji)( 陰(yin)離(li)(li)(li)子表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji): 如(ru)(ru)油(you)酸鹽(yan),陽(yang)離(li)(li)(li)子表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji): 如(ru)(ru)脂肪胺鹽(yan)) 和非離(li)(li)(li)子表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji); 根(gen)據(ju)來源可分(fen)(fen)為天然表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji)( 如(ru)(ru)卵磷脂?蛋(dan)白質?多糖) 和合(he)成表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji)( 如(ru)(ru)吐(tu)溫(wen)和司盤) ; 根(gen)據(ju)HLB值的(de)大小(xiao)可分(fen)(fen)為親(qin)(qin)油(you)表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji)( HLB<10,如(ru)(ru)司盤) 和親(qin)(qin)水(shui)表(biao)(biao)面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)(ji)( HLB>10, 如(ru)(ru)吐(tu)溫(wen)) ?

2.1、卵磷脂

卵(luan)磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)( lecithin) 是一類從動物(wu)源(yuan)( 如蛋黃(huang)?奶酪(lao)乳清?魚等(deng)) 或植物(wu)源(yuan)( 如大(da)(da)豆?油(you)(you)(you)菜籽等(deng)) 中通過提(ti)取獲得的(de)(de)(de)(de)(de)磷(lin)(lin)酸鹽(yan)混合物(wu)[16]?卵(luan)磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)是由(you)(you)疏水性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)肪(fang)酸酯(zhi)基和(he)親水性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)磷(lin)(lin)酸基組成的(de)(de)(de)(de)(de)兩親性(xing)分子(zi)[17]?磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)( phospholipid, PL) 是卵(luan)磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要成分,由(you)(you)sn-1 和(he)sn-2 位(wei)用脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)肪(fang)酸酯(zhi)化(hua)(hua)?sn-3 位(wei)用磷(lin)(lin)酸酯(zhi)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)甘(gan)油(you)(you)(you)骨架組成?在(zai)sn-3 位(wei)上,磷(lin)(lin)酸酯(zhi)基團與(yu)特(te)定(ding)官(guan)(guan)能(neng)團酯(zhi)化(hua)(hua),賦予PL 親水特(te)性(xing); 磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)親油(you)(you)(you)性(xing)使(shi)其能(neng)以薄膜狀包(bao)裹在(zai)油(you)(you)(you)滴表面,磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)親水性(xing)使(shi)其能(neng)與(yu)水分子(zi)相互吸引(yin),大(da)(da)大(da)(da)降(jiang)低了(le)水油(you)(you)(you)之間的(de)(de)(de)(de)(de)界面張力,從而形成均勻(yun)穩定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)乳液[18]?此外,根據酯(zhi)化(hua)(hua)到sn-3 位(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)官(guan)(guan)能(neng)團,PL包(bao)括磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)膽堿( phosphatidylcholines, PC) ?磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)肌醇( phosphatidylinositol, PI) ?磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)乙醇胺( phosphatidylethanolamine,PE) ?磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酸( phosphatidylic acid, PA) ?PL 的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)學結(jie)構及其物(wu)理化(hua)(hua)學性(xing)質(zhi),強(qiang)烈(lie)影響(xiang)油(you)(you)(you)和(he)水中的(de)(de)(de)(de)(de)分配系數[16]?

卵磷(lin)脂的乳(ru)(ru)化性(xing)能與乳(ru)(ru)液pH 值(zhi)?鹽濃度(du)(du)(du)和(he)溫(wen)度(du)(du)(du)有關?對于卵磷(lin)脂的乳(ru)(ru)化能力評估可(ke)以采(cai)用多種(zhong)試驗[17]: ①粒(li)徑(jing)(jing)分布( particle size distribution, PSD) : 基(ji)于光散射和(he)激光衍射原理,對稀(xi)釋乳(ru)(ru)液中液滴大小及分布進行評估; ②濁度(du)(du)(du)測量: 通過(guo)光學濁度(du)(du)(du)掃(sao)描(miao)或貝克曼掃(sao)描(miao),記錄乳(ru)(ru)粒(li)遷(qian)移和(he)乳(ru)(ru)粒(li)尺(chi)寸(cun)變化; ③顯微(wei)(wei)鏡(jing)(jing)(jing)觀察; 利用共(gong)聚焦掃(sao)描(miao)光學顯微(wei)(wei)鏡(jing)(jing)(jing)?掃(sao)描(miao)電子(zi)(zi)顯微(wei)(wei)鏡(jing)(jing)(jing)?透射電子(zi)(zi)顯微(wei)(wei)鏡(jing)(jing)(jing)等多種(zhong)顯微(wei)(wei)鏡(jing)(jing)(jing)法(fa),可(ke)以觀察乳(ru)(ru)粒(li)的粒(li)徑(jing)(jing)?形(xing)狀和(he)結構?應用知識結合分析方法(fa)來表征組成?乳(ru)(ru)液粒(li)徑(jing)(jing)和(he)乳(ru)(ru)液穩定性(xing)將有助于理解各種(zhong)磷(lin)脂的功能性(xing)?

卵(luan)磷(lin)脂(zhi)的(de)(de)HLB 值介于(yu)4( 標(biao)準化(hua)卵(luan)磷(lin)脂(zhi)) 和(he)7( 富含PC餾分(fen)(fen)的(de)(de)卵(luan)磷(lin)脂(zhi)) 之(zhi)間,這意味著它可以(yi)(yi)分(fen)(fen)散在油相(xiang)和(he)水(shui)(shui)相(xiang)中?卵(luan)磷(lin)脂(zhi)中的(de)(de)PL 可以(yi)(yi)在水(shui)(shui)或油中自(zi)締(di)合形(xing)成(cheng)直接膠(jiao)束或反膠(jiao)束; 當PL 分(fen)(fen)子(zi)(zi)的(de)(de)疏水(shui)(shui)基團(tuan)( 脂(zhi)肪酸(suan)) 與水(shui)(shui)分(fen)(fen)子(zi)(zi)的(de)(de)接觸降至(zhi)最低,并通過范德華和(he)疏水(shui)(shui)/親(qin)水(shui)(shui)相(xiang)互作用以(yi)(yi)雙層囊泡的(de)(de)形(xing)式排列可形(xing)成(cheng)脂(zhi)質體; PL 分(fen)(fen)子(zi)(zi)還可以(yi)(yi)通過將脂(zhi)肪酸(suan)尾部(bu)伸入油滴?親(qin)水(shui)(shui)性頭部(bu)朝向水(shui)(shui),進而降低界面(mian)處(chu)表面(mian)張力,形(xing)成(cheng)穩定的(de)(de)O/W 乳液[19]?

雖(sui)然卵磷脂(zhi)已經被人們熟知很長(chang)時間了,但是(shi)其作為一(yi)種(zhong)特殊的表面活性劑在藥物研(yan)發體系中仍然有著新的潛力(li)?Wunsch 等(deng)[20]研(yan)究了將卵磷脂(zhi)包裹(guo)在油酸膽固醇酯納米顆粒表面來模擬天然脂(zhi)蛋白,形成一(yi)種(zhong)用于(yu)跨越血腦屏障(zhang)( blood-brain barrier, BBB) 的新型藥物載體?

2.2、蛋白質(zhi)

蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)是由(you)多(duo)(duo)種親(qin)(qin)水(shui)(shui)(shui)性(xing)和(he)疏(shu)(shu)水(shui)(shui)(shui)性(xing)氨基(ji)酸以(yi)“脫水(shui)(shui)(shui)縮合(he)”的(de)(de)(de)方式組成(cheng)(cheng)兩親(qin)(qin)性(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物,在(zai)(zai)(zai)油(you)水(shui)(shui)(shui)界(jie)面(mian)(mian)排列時,疏(shu)(shu)水(shui)(shui)(shui)性(xing)基(ji)團朝向油(you)相(xiang)移動(dong),而親(qin)(qin)水(shui)(shui)(shui)性(xing)基(ji)團朝向水(shui)(shui)(shui)相(xiang)移動(dong),其獨特的(de)(de)(de)界(jie)面(mian)(mian)性(xing)質(zhi)(zhi)可(ke)以(yi)降低油(you)水(shui)(shui)(shui)界(jie)面(mian)(mian)張力(li),因此(ci),它們(men)能(neng)夠(gou)在(zai)(zai)(zai)油(you)水(shui)(shui)(shui)界(jie)面(mian)(mian)形成(cheng)(cheng)強(qiang)烈吸(xi)附,有利(li)于(yu)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye)的(de)(de)(de)形成(cheng)(cheng)[21]?在(zai)(zai)(zai)油(you)水(shui)(shui)(shui)界(jie)面(mian)(mian)上(shang)的(de)(de)(de)吸(xi)附量和(he)所采用(yong)的(de)(de)(de)構象在(zai)(zai)(zai)很大程度(du)上(shang)取(qu)決于(yu)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)氨基(ji)酸的(de)(de)(de)組成(cheng)(cheng),因為(wei)(wei)(wei)吸(xi)附是通(tong)(tong)過(guo)其結構中(zhong)存在(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)疏(shu)(shu)水(shui)(shui)(shui)基(ji)團進行的(de)(de)(de)[22]?蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)類乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑( 如乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)清(qing)分離(li)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)?酪蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)酸鈉?β-乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)球蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)?大豆分離(li)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)等(deng)(deng)) 作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑具有良(liang)好的(de)(de)(de)特性(xing),但其對環境應力(li)( 如pH 值?離(li)子強(qiang)度(du)和(he)溫度(du)) 高度(du)敏感,由(you)于(yu)液(ye)滴之間的(de)(de)(de)靜電斥(chi)力(li)不(bu)再足以(yi)克服(fu)各(ge)種吸(xi)引(yin)性(xing)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong),因此(ci)它們(men)在(zai)(zai)(zai)接近被吸(xi)附蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)等(deng)(deng)電點(dian)的(de)(de)(de)pH 值和(he)離(li)子強(qiang)度(du)超過(guo)特定(ding)(ding)(ding)水(shui)(shui)(shui)平時會破壞(huai)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye)的(de)(de)(de)穩(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)[23]?盛(sheng)布雷(lei)[24]選取(qu)牛血清(qing)白(bai)(bai)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)( bovine serum albumin, BSA) 和(he)阿拉伯膠(jiao)( gum arabic, GA) 分別作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)內層(ceng)(ceng)(ceng)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑和(he)外層(ceng)(ceng)(ceng)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑,制(zhi)備得一種β-胡蘿卜素雙層(ceng)(ceng)(ceng)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye)BSA/GA-e,并驗證了其具有良(liang)好的(de)(de)(de)穩(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)和(he)小腸(chang)靶向緩釋作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)?為(wei)(wei)(wei)了克服(fu)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑在(zai)(zai)(zai)其等(deng)(deng)電點(dian)附近易導(dao)致乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye)等(deng)(deng)不(bu)穩(wen)定(ding)(ding)(ding)這一缺點(dian),Guzey 等(deng)(deng)[25]提出加(jia)入額外的(de)(de)(de)多(duo)(duo)糖涂層(ceng)(ceng)(ceng),即由(you)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)和(he)多(duo)(duo)糖的(de)(de)(de)不(bu)同界(jie)面(mian)(mian)層(ceng)(ceng)(ceng)組成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)一類多(duo)(duo)層(ceng)(ceng)(ceng)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye),通(tong)(tong)過(guo)與蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)層(ceng)(ceng)(ceng)的(de)(de)(de)靜電相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)來(lai)穩(wen)定(ding)(ding)(ding)O/W 乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye),從(cong)而提高蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑的(de)(de)(de)O/W 乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)液(ye)對環境應力(li)的(de)(de)(de)物理穩(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)?Zhang 等(deng)(deng)[26]研究了多(duo)(duo)糖( 陰離(li)子海藻酸鹽和(he)陽離(li)子殼聚糖) 涂層(ceng)(ceng)(ceng)對類胡蘿卜素乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)狀(zhuang)液(ye)體外消化(hua)(hua)(hua)理化(hua)(hua)(hua)性(xing)質(zhi)(zhi)和(he)生(sheng)物利(li)用(yong)度(du)的(de)(de)(de)影響(xiang),發現多(duo)(duo)糖涂層(ceng)(ceng)(ceng)可(ke)略微抑制(zhi)類胡蘿卜素的(de)(de)(de)降解?

2.3、多糖類

許多(duo)從植物中提(ti)取的(de)天(tian)然多(duo)糖(tang)( 如(ru)殼聚糖(tang)?果膠多(duo)糖(tang)等) 表現(xian)出(chu)親水界(jie)面性質,并傾向于穩(wen)定脂質層以形成O/W 乳液[27]?

殼聚(ju)糖是一種天(tian)然來源的陽離子堿性多糖,具(ju)有良好的

生物(wu)(wu)相容性(xing)(xing)和生物(wu)(wu)降解性(xing)(xing),受(shou)到研(yan)究者的(de)(de)廣泛關(guan)注[28]?Ostwald熟化現象的(de)(de)發生主要取決于(yu)液滴(di)電荷和界面層厚(hou)度,Kontogiogos[29]研(yan)究表明,殼(ke)(ke)聚(ju)糖(tang)等多糖(tang)作為乳化劑(ji)可增強O/W 乳液中液滴(di)界面厚(hou)度并(bing)提(ti)供空間(jian)效應(ying),以穩定乳液并(bing)保(bao)護親脂性(xing)(xing)成分免受(shou)氧化?然后(hou)殼(ke)(ke)聚(ju)糖(tang)自(zi)身豐(feng)富的(de)(de)氨基和氫鍵(jian)使其(qi)具有較強的(de)(de)親水性(xing)(xing),限制了其(qi)作為乳化劑(ji)的(de)(de)應(ying)用?因此(ci),許多化學(xue)修飾被用于(yu)改善其(qi)缺點并(bing)擴(kuo)展(zhan)其(qi)功能?如殼(ke)(ke)聚(ju)糖(tang)通過美拉得反(fan)應(ying)與多肽類物(wu)(wu)質(zhi)( 酪(lao)蛋(dan)白磷酸肽) 接枝(zhi),可提(ti)高殼(ke)(ke)聚(ju)糖(tang)的(de)(de)兩親性(xing)(xing),進而用于(yu)制備穩定性(xing)(xing)良(liang)好的(de)(de)乳液[30]?

2.4、吐溫?司(si)盤類(lei)

小(xiao)分子(zi)表(biao)面(mian)(mian)活性劑,如吐溫( Tweens) ?司盤(pan)( Spans) 等是常用的非離子(zi)乳(ru)(ru)(ru)化劑,因(yin)其主要(yao)通(tong)過(guo)空間位阻(zu)來穩(wen)(wen)定(ding)乳(ru)(ru)(ru)液,對pH?離子(zi)強度不(bu)敏感(gan),降低表(biao)面(mian)(mian)張力(li)(li)能力(li)(li)強且可(ke)形成(cheng)小(xiao)粒徑的乳(ru)(ru)(ru)液等特(te)性而(er)廣泛(fan)應用于(yu)藥品(pin)領域?通(tong)過(guo)調整不(bu)同類型(xing)乳(ru)(ru)(ru)液中小(xiao)分子(zi)表(biao)面(mian)(mian)活性劑作為(wei)乳(ru)(ru)(ru)化劑的質量分數,可(ke)獲得(de)較為(wei)穩(wen)(wen)定(ding)的乳(ru)(ru)(ru)液?

Peng 等(deng)[31]以不同質量(liang)(liang)分(fen)數的(de)(de)Tween 80 作為乳(ru)化(hua)劑(ji),利用超聲乳(ru)化(hua)技術制備獲(huo)得粒徑?電(dian)位(wei)?pH 穩(wen)定(ding)性(xing)?熱穩(wen)定(ding)性(xing)等(deng)物理特性(xing)均較好的(de)(de)大豆分(fen)離蛋白(bai)乳(ru)液?Kumar 等(deng)[32]采用重量(liang)(liang)百分(fen)比(bi)為0.5%的(de)(de)Tween 80 和正庚(geng)烷高能法制備了納(na)米乳(ru)粒在91.05~ 40.16 nm 之間的(de)(de)動力(li)學穩(wen)定(ding)的(de)(de)O/W 乳(ru)液,并通(tong)過評估表(biao)明了非(fei)離子表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)( 如Tween 80) 比(bi)離子表(biao)面(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)( cetyltrimethylammonium bromide, CTAB 和Sodium dodecyl sulfate,SDS) 更(geng)適(shi)于(yu)形成穩(wen)定(ding)的(de)(de)O/W 乳(ru)液?

2.5、其(qi)他

乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑的(de)(de)選擇(ze)是影(ying)響乳(ru)(ru)(ru)液最(zui)終乳(ru)(ru)(ru)滴(di)尺寸?乳(ru)(ru)(ru)液分(fen)散(san)性?穩定性的(de)(de)重要因素之一,制藥(yao)工業中最(zui)常用的(de)(de)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑是合(he)成乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑( 如吐(tu)溫(wen)和(he)司盤(pan)類) 和(he)天(tian)(tian)然(ran)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑( 如磷脂(zhi)?蛋(dan)白質?多糖?皂苷等) ,它們(men)的(de)(de)分(fen)子(zi)量影(ying)響乳(ru)(ru)(ru)化(hua)過程(cheng)中兩(liang)(liang)親(qin)分(fen)子(zi)的(de)(de)吸附(fu)動力學(xue)?與酪蛋(dan)白或β-乳(ru)(ru)(ru)球蛋(dan)白相(xiang)比,吐(tu)溫(wen)?司盤(pan)或卵磷脂(zhi)等小分(fen)子(zi)在類似均質條件下更(geng)適合(he)產生更(geng)小的(de)(de)粒徑,這(zhe)可能是因為它們(men)在界面上的(de)(de)吸附(fu)速度更(geng)快[33]?然(ran)而,隨著(zhu)制藥(yao)領域的(de)(de)發展(zhan),研究人員逐漸對使用“環境友好(hao)”的(de)(de)天(tian)(tian)然(ran)兩(liang)(liang)親(qin)性乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑產生了極(ji)大(da)的(de)(de)興趣(qu),這(zhe)些天(tian)(tian)然(ran)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)劑通常被認為更(geng)加環保(bao)?更(geng)加安全(quan)[34]?

葡萄糖衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)由于其(qi)獨特的親水性(xing)(xing),可將其(qi)與疏水基(ji)(ji)團連(lian)接,合成新(xin)型生(sheng)(sheng)物(wu)可降(jiang)解乳(ru)(ru)化(hua)劑?更(geng)重要的是,它產(chan)生(sheng)(sheng)水作為(wei)唯一的副產(chan)品,使其(qi)成為(wei)制備糖基(ji)(ji)非(fei)離(li)子(zi)乳(ru)(ru)化(hua)劑的合適策略,具有相當(dang)低的環境影(ying)響(xiang)?Zhang 等[35]以(yi)分子(zi)共軛的方(fang)法,設計(ji)并(bing)合成了以(yi)腙健( -NHN = CH-) 為(wei)特征的新(xin)型兩親性(xing)(xing)葡萄糖腙作為(wei)糖基(ji)(ji)非(fei)離(li)子(zi)乳(ru)(ru)化(hua)劑,并(bing)對其(qi)乳(ru)(ru)化(hua)性(xing)(xing)能(neng)?聚集(ji)行為(wei)?生(sheng)(sheng)物(wu)降(jiang)解性(xing)(xing)進(jin)行了綜合分析,通過動(dong)態(tai)光散射( dynamic light scattering, DLS) 分析了解了烷基(ji)(ji)側(ce)鏈長度與乳(ru)(ru)液(ye)穩定性(xing)(xing)的關(guan)系: 隨(sui)著烷基(ji)(ji)鏈長度的增加,乳(ru)(ru)液(ye)層(ceng)先增大(da)后減小,呈現倒V 型分布?

皂苷是(shi)一(yi)類主要存在(zai)于植物(wu)體內的(de)(de)非離子生物(wu)基表(biao)面活性(xing)(xing)劑,其極性(xing)(xing)糖鏈附著于非極性(xing)(xing)三萜或甾(zai)體單(dan)元分子,使其具有高表(biao)面活性(xing)(xing)的(de)(de)兩(liang)親性(xing)(xing)結構(gou)[36]?Schreiner 等[37]研究了(le)3 種不同(tong)來源( 蒺藜?胡盧(lu)巴和刺五(wu)加) 富含(han)皂苷的(de)(de)提(ti)取物(wu)作為(wei)天然乳化(hua)(hua)劑的(de)(de)乳化(hua)(hua)性(xing)(xing)能,通(tong)過評估皂苷提(ti)取物(wu)在(zai)水?乙醇?乙酸乙酯和正(zheng)己烷(wan)等不同(tong)極性(xing)(xing)的(de)(de)溶劑中的(de)(de)溶解性(xing)(xing),了(le)解其兩(liang)親性(xing)(xing)特(te)征; 通(tong)過傅里葉變(bian)換(huan)紅(hong)外光譜( fourier transform infrared spectroscopy,FTIR) 對(dui)(dui)可溶性(xing)(xing)部分進行了(le)表(biao)征,指(zhi)出富含(han)甾(zai)體皂苷和富含(han)三萜皂苷的(de)(de)提(ti)取物(wu)的(de)(de)相似性(xing)(xing); 并(bing)通(tong)過構(gou)建偽三相圖,對(dui)(dui)乳化(hua)(hua)劑進行了(le)分類: Ⅰ相對(dui)(dui)應O/W 雙相系(xi)統; Ⅱ相對(dui)(dui)應W/O 雙相系(xi)統; Ⅲ相對(dui)(dui)應三相系(xi)統; Ⅳ相對(dui)(dui)應均(jun)質單(dan)相體系(xi),即在(zai)油(you)?水和乳化(hua)(hua)劑之間(jian)形(xing)成的(de)(de)乳液?

3、乳化劑的功能性相關指標研究

不(bu)同乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)具(ju)有(you)不(bu)同理化(hua)(hua)性(xing)(xing)質(zhi),能(neng)夠對(dui)乳(ru)液性(xing)(xing)能(neng)產生重要影響的(de)理化(hua)(hua)性(xing)(xing)質(zhi)可稱為(wei)乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)的(de)關(guan)鍵物料屬性(xing)(xing)( critical material attributes, CMA) 或功能(neng)性(xing)(xing)相關(guan)指(zhi)(zhi)標(biao)( functionality-related characteristics, FRCs) ,它們是決定(ding)乳(ru)液液滴大小及分布?分散性(xing)(xing)?穩定(ding)性(xing)(xing)等(deng)的(de)最重要因(yin)素?因(yin)此,對(dui)乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)進行表征(zheng)可以對(dui)不(bu)同類型乳(ru)液的(de)制備有(you)指(zhi)(zhi)導性(xing)(xing)意義?

3.1、溶解性

乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)解(jie)性(xing)(xing)對(dui)于(yu)(yu)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)過程至關重要,因為它(ta)促進(jin)了(le)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)向油(you)(you)-水(shui)(shui)界面(mian)(mian)的(de)(de)(de)(de)遷移和(he)擴散(san)?pH 值(zhi)是(shi)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)類(lei)和(he)磷脂(zhi)類(lei)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)解(jie)度的(de)(de)(de)(de)決(jue)定(ding)因素,唐世濤[38]在研究蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)粉溶(rong)(rong)(rong)解(jie)性(xing)(xing)及乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)穩定(ding)性(xing)(xing)過程中(zhong)(zhong)發現,低密度脂(zhi)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)( low-density lipoprotein, LDL) 中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)和(he)磷脂(zhi)并(bing)非(fei)直接溶(rong)(rong)(rong)解(jie)在連(lian)續(xu)相(xiang)中(zhong)(zhong)去吸附到油(you)(you)水(shui)(shui)界面(mian)(mian)的(de)(de)(de)(de),而是(shi)以完整LDL 球形粒(li)子(zi)的(de)(de)(de)(de)結構(gou)分(fen)散(san)到連(lian)續(xu)相(xiang),而其(qi)顆粒(li)只有在中(zhong)(zhong)性(xing)(xing)pH 值(zhi)條件(jian)下(xia)才(cai)以膠束形式溶(rong)(rong)(rong)解(jie),在酸(suan)性(xing)(xing)條件(jian)下(xia)幾乎(hu)不溶(rong)(rong)(rong); Liu 等[39]也(ye)對(dui)pH 值(zhi)影響蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)性(xing)(xing)能(neng)進(jin)行了(le)說明,溶(rong)(rong)(rong)液pH 值(zhi)會影響蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)疏水(shui)(shui)性(xing)(xing)和(he)表面(mian)(mian)電(dian)荷,進(jin)而影響蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)-溶(rong)(rong)(rong)劑(ji)(ji)( 親水(shui)(shui)性(xing)(xing))和(he)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)-蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)( 疏水(shui)(shui)性(xing)(xing)) 相(xiang)互作用(yong)和(he)靜(jing)電(dian)排斥之間(jian)的(de)(de)(de)(de)平衡?由于(yu)(yu)油(you)(you)水(shui)(shui)界面(mian)(mian)兩相(xiang)的(de)(de)(de)(de)特殊(shu)性(xing)(xing),極易(yi)受環境pH 值(zhi)和(he)離子(zi)強度的(de)(de)(de)(de)影響,因此對(dui)乳(ru)(ru)(ru)化(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)在溶(rong)(rong)(rong)液中(zhong)(zhong)溶(rong)(rong)(rong)解(jie)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)研究是(shi)十(shi)分(fen)必要的(de)(de)(de)(de)?

3.2、HLB 值(zhi)

HLB 值(zhi)是將(jiang)表面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)分(fen)為(wei)水(shui)包油(you)乳(ru)(ru)化劑(ji)或油(you)包水(shui)乳(ru)(ru)化劑(ji)的(de)標準參數之(zhi)一(yi)?非離子表面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)由親水(shui)性(xing)(xing)(xing)和(he)親脂性(xing)(xing)(xing)基團(tuan)結合(he)的(de)分(fen)子組成(cheng),這(zhe)些基團(tuan)的(de)平衡可表示(shi)為(wei)HLB 值(zhi),HLB 值(zhi)對乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)的(de)形成(cheng)及穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)有顯著影(ying)響(xiang)?通常認(ren)為(wei)HLB 值(zhi)3~ 8 傾向于(yu)穩(wen)(wen)定W/O 乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye),HLB 值(zhi)在9 ~ 12 之(zhi)間的(de)表面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)易(yi)于(yu)形成(cheng)O/W 乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)[40]?Wu 等[41]建立了(le)定量結構(gou)-性(xing)(xing)(xing)質關系( quantitative structure-property relationship, QSPR) 模型(xing)來預測非離子表面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji)的(de)HLB 值(zhi),為(wei)評估乳(ru)(ru)化劑(ji)性(xing)(xing)(xing)能提供了(le)重要參考(kao)?Hong 等[42]采用Span /Tween 混合(he)型(xing)非離子表面(mian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(ji),研究了(le)HLB 值(zhi)對O/W 乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)穩(wen)(wen)定性(xing)(xing)(xing)和(he)流(liu)變(bian)性(xing)(xing)(xing)能的(de)影(ying)響(xiang),選擇了(le)HLB 值(zhi)范圍8 ~ 13 的(de)混合(he)乳(ru)(ru)化劑(ji),通過觀察O/W 乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)中(zhong)液(ye)(ye)(ye)(ye)滴的(de)粒徑分(fen)布?形態?流(liu)變(bian)性(xing)(xing)(xing)能和(he)Zeta 電位,最終在HLB = 10.8 /10.7 的(de)乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)中(zhong)觀察到高度均(jun)勻的(de)最小(xiao)液(ye)(ye)(ye)(ye)滴尺(chi)寸?

3.3、表(biao)面(mian)潤濕性(xing)能

接(jie)(jie)(jie)觸角( θ) 是測(ce)量和評估(gu)表(biao)(biao)面(mian)活性(xing)(xing)(xing)(xing)劑潤濕(shi)(shi)性(xing)(xing)(xing)(xing)能的(de)重要手段之(zhi)一?接(jie)(jie)(jie)觸角小(xiao)于90°表(biao)(biao)示高(gao)潤濕(shi)(shi)性(xing)(xing)(xing)(xing),而接(jie)(jie)(jie)觸角較大( θ>90°) 表(biao)(biao)示低潤濕(shi)(shi)性(xing)(xing)(xing)(xing)[35]?Li 等[43]將待測(ce)樣品用去(qu)離子(zi)水配制成1.0 g·L -1 水溶液(ye)(ye),采用接(jie)(jie)(jie)觸角測(ce)量儀測(ce)定,表(biao)(biao)征了幾種(zhong)磺酸鹽類陰(yin)離子(zi)表(biao)(biao)面(mian)活性(xing)(xing)(xing)(xing)劑的(de)接(jie)(jie)(jie)觸角,結果說明(ming)液(ye)(ye)體表(biao)(biao)面(mian)張力越低,接(jie)(jie)(jie)觸角越小(xiao),其潤濕(shi)(shi)性(xing)(xing)(xing)(xing)能就越好?

3.4、界面張(zhang)力(li)

界(jie)面張力(li)(li)(li)可以描述為(wei)(wei)每單位長度作用(yong)在液(ye)體界(jie)面上的(de)(de)(de)收縮力(li)(li)(li),也可表(biao)示為(wei)(wei)界(jie)面能?乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)一旦吸附在油水界(jie)面上,就能顯著(zhu)降低界(jie)面張力(li)(li)(li)?乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)分(fen)子在油水界(jie)面的(de)(de)(de)排列逐(zhu)漸從無(wu)序狀態轉變為(wei)(wei)有序狀態,形(xing)(xing)成的(de)(de)(de)界(jie)面膜(mo)(mo)對乳液(ye)的(de)(de)(de)穩(wen)定起著(zhu)重(zhong)要作用(yong)[44]?Wang 等[45]通(tong)過(guo)耗散(san)粒子動力(li)(li)(li)學( dissipative particle dynamics,DPD) 模(mo)擬表(biao)征(zheng)了不同HLB 值(zhi)乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)分(fen)子形(xing)(xing)成的(de)(de)(de)界(jie)面膜(mo)(mo)的(de)(de)(de)結構和(he)性(xing)質,研究表(biao)明(ming)采(cai)用(yong)非離子表(biao)面活性(xing)劑(ji)(ji)(ji)Tween 80 和(he)Span 20 制(zhi)備的(de)(de)(de)O/W 乳液(ye)界(jie)面膜(mo)(mo)厚度隨HLB 值(zhi)從9 到15 的(de)(de)(de)變化(hua)而增加,當HLB 值(zhi)為(wei)(wei)13 時,界(jie)面張力(li)(li)(li)最小,乳液(ye)最穩(wen)定,而HLB 值(zhi)對乳液(ye)穩(wen)定性(xing)的(de)(de)(de)影響(xiang)(xiang)本質上受界(jie)面膜(mo)(mo)厚度?界(jie)面張力(li)(li)(li)和(he)乳化(hua)劑(ji)(ji)(ji)分(fen)子結構的(de)(de)(de)綜合(he)影響(xiang)(xiang)?

3.5、臨(lin)界膠束濃度

臨界(jie)膠束濃(nong)度(du)(du)( Critical-Micelle-Concentration, CMC) 是指形成膠束的(de)(de)表(biao)(biao)面(mian)活性(xing)劑(ji)(ji)(ji)分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)的(de)(de)最(zui)低濃(nong)度(du)(du),多數情況下CMC 與分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)結構(gou)的(de)(de)疏(shu)水性(xing)相關[46]?影響乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)CMC 的(de)(de)主(zhu)要因(yin)素是其分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)結構(gou)中親水與疏(shu)水基團的(de)(de)性(xing)質,疏(shu)水性(xing)的(de)(de)增(zeng)(zeng)加(jia)會使得(de)CMC 降低[47]?電導(dao)率法[48]是測量(liang)離(li)子(zi)(zi)(zi)(zi)乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)CMC 的(de)(de)一(yi)(yi)種常用(yong)(yong)方(fang)法?隨(sui)著離(li)子(zi)(zi)(zi)(zi)液(ye)(ye)(ye)體水溶液(ye)(ye)(ye)濃(nong)度(du)(du)的(de)(de)增(zeng)(zeng)加(jia),電導(dao)率曲(qu)線都會出現一(yi)(yi)拐點(dian),拐點(dian)處(chu)的(de)(de)離(li)子(zi)(zi)(zi)(zi)液(ye)(ye)(ye)體濃(nong)度(du)(du)稱為CMC?張永賀等(deng)[49]采用(yong)(yong)表(biao)(biao)面(mian)張力(li)(li)法測定(ding)高(gao)分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)十一(yi)(yi)烯酸/馬來酸酐(gan)-十二醇聚合物( undecylenic acid /maleic anhydride-dodecanol polymer,UMA-DA) 和水的(de)(de)臨界(jie)膠束濃(nong)度(du)(du),依次測定(ding)含(han)乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)乳(ru)液(ye)(ye)(ye)的(de)(de)表(biao)(biao)面(mian)張力(li)(li),繪(hui)制表(biao)(biao)面(mian)張力(li)(li)~ 濃(nong)度(du)(du)對(dui)數曲(qu)線,其拐點(dian)處(chu)即(ji)為CMC 值,結果顯(xian)示UMADA的(de)(de)表(biao)(biao)面(mian)張力(li)(li)要遠低于純水,表(biao)(biao)明UMA-DA 降低水的(de)(de)表(biao)(biao)面(mian)張力(li)(li)的(de)(de)效果非常明顯(xian),可用(yong)(yong)作乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)?

從質量源于設計( quality by design, QbD) 出(chu)發,我們可(ke)以通過測(ce)試溶(rong)解度?HLB 值(zhi)?表面張力?潤(run)濕性?臨界膠束濃度等這些(xie)方法來判斷乳(ru)化劑的乳(ru)化性能,結合乳(ru)液(ye)(ye)制備技(ji)術,對(dui)乳(ru)液(ye)(ye)的處方進行(xing)優化,并對(dui)其(qi)理(li)化特性( 如粒徑尺(chi)寸(cun)及分布?Zeta 電位?包封率等) 及貯藏(zang)穩定性相關的乳(ru)液(ye)(ye)穩定性指數( emulsion stability index, ESI) [35]進行(xing)評估,以期獲(huo)得(de)目標(biao)乳(ru)液(ye)(ye)產品?

4、總結及展望

乳(ru)化(hua)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)應(ying)用已有很長的(de)(de)(de)歷史,目前(qian)我們使用到的(de)(de)(de)乳(ru)化(hua)劑(ji)(ji)包括天然(ran)表(biao)面(mian)(mian)活性(xing)劑(ji)(ji)和人(ren)工合成表(biao)面(mian)(mian)活性(xing)劑(ji)(ji)兩(liang)種?前(qian)者(zhe)來(lai)自動(dong)植物體,為較(jiao)復雜的(de)(de)(de)高(gao)(gao)分(fen)子(zi)有機物,易于乳(ru)化(hua)穩定且(qie)無刺激?無毒(du)副作用,如卵磷脂?殼聚糖等(deng)?后者(zhe)通(tong)常為固體顆粒乳(ru)化(hua)劑(ji)(ji),如吐溫?司盤等(deng),這類乳(ru)化(hua)劑(ji)(ji)在分(fen)散(san)相液滴(di)表(biao)面(mian)(mian)形成一(yi)層(ceng)薄膜(mo)阻止液滴(di)之間的(de)(de)(de)聚集而制(zhi)(zhi)得穩定的(de)(de)(de)油/水分(fen)散(san)相?非離子(zi)乳(ru)化(hua)劑(ji)(ji)因其(qi)不(bu)(bu)易受酸?堿?鹽?電解(jie)質的(de)(de)(de)影響,更(geng)有利于乳(ru)液的(de)(de)(de)貯(zhu)藏穩定性(xing),也將(jiang)更(geng)為受到研(yan)發(fa)者(zhe)的(de)(de)(de)關(guan)注(zhu)(zhu)?隨著(zhu)制(zhi)(zhi)藥(yao)工業的(de)(de)(de)蓬勃發(fa)展,日益高(gao)(gao)漲(zhang)的(de)(de)(de)市場需(xu)求,以及人(ren)們對于藥(yao)品(pin)質量的(de)(de)(de)要(yao)求在不(bu)(bu)斷提高(gao)(gao),可以預見,未來(lai)乳(ru)化(hua)劑(ji)(ji)將(jiang)不(bu)(bu)斷朝著(zhu)安全?無毒(du)?溫和?易降解(jie)的(de)(de)(de)研(yan)究方(fang)向日益深入,天然(ran)產品(pin)由(you)于自身容易被細胞降解(jie),并整(zheng)合到身體組(zu)織中,或在沒有炎(yan)癥反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)情(qing)況下(xia)被清(qing)除的(de)(de)(de)特點,越來(lai)越受到消費者(zhe)的(de)(de)(de)關(guan)注(zhu)(zhu)?

當前(qian)市場(chang)環(huan)境下,乳(ru)(ru)液(ye)已成為許多商業產(chan)品(pin)的(de)重要(yao)組成部分,其應用領域主要(yao)包括藥品(pin)?食品(pin)?化妝品(pin)等?乳(ru)(ru)化劑作為乳(ru)(ru)液(ye)配(pei)方中最重要(yao)的(de)穩定劑之一,還決定了乳(ru)(ru)液(ye)形成的(de)難易程度和(he)最終產(chan)品(pin)的(de)功能(neng)屬性,因此(ci),選(xuan)擇合適(shi)的(de)乳(ru)(ru)化劑對于未來乳(ru)(ru)液(ye)型產(chan)品(pin)的(de)研發和(he)生產(chan)依(yi)然是重要(yao)決策(ce)之一?

參考文獻

詳見《藥學研究》2022 Vol．41，No．4