傳統(tong)注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)在臨床中廣泛使(shi)(shi)用，但同時也暴露出不少問題，例如使(shi)(shi)用風險高、用藥(yao)(yao)不便、藥(yao)(yao)效維(wei)持時間(jian)短、患者依從性低等，因為使(shi)(shi)得新(xin)型注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)成為新(xin)的(de)臨床需求。近(jin)些年(nian)，脂質(zhi)體(ti)注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)、混懸(xuan)注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)、微乳注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)、納(na)米粒(li)注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)、微球注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)、凝(ning)膠注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)以及(ji)包合物注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)劑(ji)等新(xin)型注(zhu)(zhu)射(she)(she)(she)(she)給藥(yao)(yao)系(xi)統(tong)的(de)開發，實現藥(yao)(yao)物的(de)緩控(kong)釋，減少給藥(yao)(yao)頻次(ci)、提高藥(yao)(yao)物療(liao)效、降低毒副(fu)作用。

4、聚合(he)物膠束注射劑(ji)

膠束（Micelles）是(shi)(shi)指表面活性(xing)劑在水(shui)溶液(ye)中達到一定濃度(du)時，分子自組裝形成(cheng)有序(xu)排列的熱(re)力學穩定膠狀團聚體。聚合物(wu)(wu)膠束（polymer micelles）是(shi)(shi)由(you)兩親性(xing)嵌段聚合物(wu)(wu)自組裝形成(cheng)的納米級(ji)球(qiu)形、超分子的膠態(tai)粒子，具(ju)有疏(shu)水(shui)性(xing)內核和親水(shui)性(xing)外殼(ke)，可作為藥物(wu)(wu)遞送的載(zai)體。

形成聚合物(wu)膠(jiao)束的最(zui)低濃(nong)度成為(wei)臨(lin)界膠(jiao)束濃(nong)度（Critical Micelle Concentration，CMC），聚合物(wu)膠(jiao)束的CMC相比于小分子表(biao)面活性(xing)(xing)劑自(zi)組裝形成膠(jiao)束的CMC低數個數量級(ji)。兩親性(xing)(xing)聚合物(wu)的親脂尾(wei)端因疏水而聚于膠(jiao)束內部，可對難溶(rong)性(xing)(xing)藥物(wu)實現增溶(rong)作用；親水頭(tou)端則因極(ji)性(xing)(xing)而延(yan)伸向(xiang)外(wai)部，并對膠(jiao)束內部的疏水基(ji)團起到保護作用。

納米級的聚合(he)(he)物(wu)膠(jiao)束(shu)具有一定的長(chang)循(xun)環(huan)性(xing)質，并可通過增(zeng)強(qiang)滲透(tou)滯留效(xiao)應（Enhanced Permeability and Retention，EPR）被動靶向于(yu)腫瘤部位，也可對表面進行修(xiu)飾達到(dao)主動靶向的目的。目前已有幾(ji)款產品(pin)在(zai)部分地區上(shang)市，例如韓國(guo)Samyang公司開發(fa)(fa)的紫(zi)杉醇聚合(he)(he)物(wu)膠(jiao)束(shu)Genexol PM于(yu)2007年在(zai)韓國(guo)獲批用于(yu)治療(liao)非小細胞肺癌(ai)、轉移性(xing)乳腺癌(ai)和(he)卵巢癌(ai)，之后又在(zai)印度、塞爾維亞、菲(fei)律賓(bin)和(he)越南上(shang)市，目前正在(zai)美國(guo)進行相(xiang)關(guan)臨床研究；另一款紫(zi)杉醇聚合(he)(he)物(wu)膠(jiao)束(shu)Paclical是(shi)由瑞典Oasmia公司開發(fa)(fa)，2015年10月(yue)在(zai)俄羅(luo)斯上(shang)市，聯合(he)(he)卡鉑(bo)用于(yu)首次復發(fa)(fa)的鉑(bo)敏(min)感性(xing)上(shang)皮性(xing)卵巢癌(ai)、原發(fa)(fa)性(xing)腹膜(mo)癌(ai)、輸卵管癌(ai)成人患者的治療(liao)。

2021年10月28日，上(shang)海誼眾的(de)紫杉醇(chun)膠(jiao)束(shu)在(zai)國內(nei)以2類(lei)新藥獲批上(shang)市。誼眾的(de)紫杉醇(chun)膠(jiao)束(shu)是劑型改良型新藥，以創新藥用(yong)輔料(liao)甲氧基聚(ju)乙二醇(chun)-聚(ju)丙交酯兩(liang)親嵌段(duan)共聚(ju)物（mPEG-PDLLA 53/47）為載體制備成膠(jiao)束(shu)，在(zai)安全性(xing)(xing)、療(liao)效(xiao)方面均具有一定(ding)優勢(shi)，獲批適應癥為聯合鉑(bo)類(lei)適用(yong)于表皮(pi)生長因子受體（EGFR）基因突變陰性(xing)(xing)和間變性(xing)(xing)淋巴瘤激(ji)酶（ALK）陰性(xing)(xing)、不(bu)可手術(shu)切除的(de)局(ju)部(bu)晚期或轉移(yi)性(xing)(xing)非小細胞肺癌（NSCLC）患者的(de)一線治(zhi)療(liao)。

Genexol PM以聚(ju)乙二醇-聚(ju)乳酸（mPEG-b-PDLLA）為(wei)載體材料(liao)，粒(li)徑在20~50nm，不使(shi)用(yong)(yong)聚(ju)氧(yang)乙烯菌麻油（Cremophor EL）降低發生(sheng)嚴重過敏性反應的可能(neng)性；Paclical則(ze)使(shi)用(yong)(yong)新(xin)型(xing)輔(fu)料(liao)XR-17（維生(sheng)素A的類似物），XR-17能(neng)與(yu)水(shui)溶性物質形成膠束，包裹紫杉(shan)醇后(hou)能(neng)自組裝(zhuang)形成粒(li)徑在20~60nm的膠束，將(jiang)包載的藥(yao)物分子(zi)遞(di)送(song)至靶(ba)標后(hou)，輔(fu)料(liao)在體內(nei)被快速代謝清(qing)除。

圖(tu)4聚合(he)物膠束示意(yi)圖(tu)

表(biao)4臨床研究階段的部分聚合物(wu)膠束

作為極具應(ying)用前景的(de)給藥(yao)系統(tong)，聚(ju)合(he)物(wu)(wu)膠束可有效實現藥(yao)物(wu)(wu)增溶、靶向(xiang)等目的(de)，但(dan)是新型聚(ju)合(he)物(wu)(wu)載體(ti)材料(liao)的(de)安全(quan)性是其開發的(de)最大瓶(ping)頸。

5、注射用微球(qiu)給藥系(xi)統

微(wei)(wei)型包囊(nang)技術（Microencapsulation）簡稱微(wei)(wei)囊(nang)化，是指利用(yong)天然(ran)的或合成的高分子材(cai)料（囊(nang)材(cai)）作為(wei)囊(nang)膜(mo)，將(jiang)固態藥(yao)(yao)物(wu)或液態藥(yao)(yao)物(wu)（囊(nang)心物(wu)）包裹而成藥(yao)(yao)庫型微(wei)(wei)型膠囊(nang)，簡稱微(wei)(wei)囊(nang)。而微(wei)(wei)球屬于微(wei)(wei)囊(nang)的一種。

微(wei)球（Microrspheres）是(shi)指粒(li)徑在微(wei)米(mi)級別(bie)的球體(ti)(ti)，藥(yao)物遞送領(ling)域(yu)的載藥(yao)微(wei)球，則指將藥(yao)物溶解或(huo)分散于聚合物材料中(zhong)所形成的微(wei)小球體(ti)(ti)或(huo)類球體(ti)(ti)，粒(li)徑一般(ban)在1~250μm范(fan)圍內，屬于基質型(xing)骨架微(wei)粒(li)。

微球的載藥(yao)(yao)原理是通(tong)過物(wu)(wu)(wu)(wu)理手段將藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)包埋或者吸附在(zai)聚合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)表面或內部，聚合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的穩(wen)定(ding)性(xing)使藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)具有緩釋(shi)效果。當微球經皮下或肌肉注射入人體后，聚合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)骨架在(zai)生理環境中緩慢(man)(man)溶蝕降(jiang)解，包載的藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)根(gen)據(ju)微球的降(jiang)解情況在(zai)體內擴散(san)，在(zai)單位(wei)(wei)時間內以(yi)一定(ding)速率(lv)釋(shi)放緩慢(man)(man)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)，在(zai)病灶部位(wei)(wei)維持穩(wen)定(ding)的血(xue)藥(yao)(yao)濃度，延長(chang)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)體內的半衰期，實(shi)現長(chang)效緩釋(shi)在(zai)體內長(chang)時間發揮藥(yao)(yao)效作(zuo)用，降(jiang)低給藥(yao)(yao)頻率(lv)，改善順應性(xing)，降(jiang)低藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)毒副作(zuo)用。

圖(tu)5微(wei)球及其釋(shi)藥過程示意(yi)圖(tu)

注(zhu)射(she)用(yong)利培酮(tong)微(wei)球(qiu)是第(di)一(yi)個(ge)非典型(xing)(xing)性抗精神疾病(bing)藥物(wu)的長效制劑(ji)，采用(yong)Medisorb技(ji)術將(jiang)藥物(wu)包囊于PLGA微(wei)球(qiu)中形(xing)成混(hun)懸(xuan)劑(ji)，給藥頻率由(you)一(yi)天兩(liang)次(ci)(ci)改善(shan)至兩(liang)周一(yi)次(ci)(ci)。2012年獲批上(shang)市(shi)的艾(ai)塞那肽微(wei)球(qiu)長效注(zhu)射(she)劑(ji)用(yong)于治療II型(xing)(xing)糖尿(niao)病(bing)，該長效制劑(ji)將(jiang)給藥頻率由(you)每(mei)日(ri)兩(liang)次(ci)(ci)改善(shan)至每(mei)周一(yi)次(ci)(ci)，提高患者(zhe)順應性。2009年我(wo)國首次(ci)(ci)批準(zhun)注(zhu)射(she)用(yong)醋酸亮丙瑞林緩釋微(wei)球(qiu)制劑(ji)上(shang)市(shi)。

2021年1月14日，綠(lv)葉制(zhi)藥基(ji)于其(qi)全(quan)球領先的新型長效制(zhi)劑技術平臺開發的注射用(yong)利(li)培酮微(wei)球(Ⅱ)（瑞(rui)欣妥(tuo)）獲(huo)批在國內上(shang)市，用(yong)于治(zhi)療急性和(he)慢性精神(shen)分(fen)裂癥(zheng)以(yi)及其(qi)他(ta)各(ge)種精神(shen)病(bing)性狀態的明(ming)(ming)顯的陽性癥(zheng)狀和(he)明(ming)(ming)顯的陰性癥(zheng)狀，可(ke)減輕與精神(shen)分(fen)裂癥(zheng)有關的情感(gan)癥(zheng)狀。瑞(rui)欣妥(tuo)為注射用(yong)緩釋微(wei)球制(zhi)劑，是中國首個自主研發、開展全(quan)球注冊的、具有自主知識產權(quan)的創(chuang)新微(wei)球制(zhi)劑。

近年來(lai)，微(wei)(wei)球給(gei)藥系統(tong)多(duo)用于(yu)蛋(dan)白質、多(duo)肽(tai)和疫苗等生物(wu)技術(shu)藥物(wu)的開發(fa)。目前全球已上市十余款注射用微(wei)(wei)球產品，國內也有多(duo)種微(wei)(wei)球產品處于(yu)臨(lin)床試驗階段。

表5已上市(shi)的部(bu)分微(wei)球制劑

微球(qiu)的制備技術眾(zhong)多(duo)，例(li)如溶(rong)劑(ji)揮發法、液(ye)中(zhong)(zhong)干燥法、噴霧干燥法、超臨界流體(ti)法等。但利用可(ke)生物(wu)降解材料包(bao)載具有生物(wu)活(huo)(huo)性藥物(wu)形成可(ke)供注(zhu)射用的微球(qiu)依然(ran)面臨諸多(duo)問題，例(li)如如何保證載藥微球(qiu)產(chan)品在(zai)微囊(nang)化過程中(zhong)(zhong)和最終滅菌后保持其(qi)結(jie)構(gou)完整性和生物(wu)活(huo)(huo)性。對于蛋白質類藥物(wu)來說，在(zai)例(li)如高(gao)壓均質、剪切力(li)等生產(chan)工藝之(zhi)下，易改變其(qi)結(jie)構(gou)。

6、注射用納米粒給藥(yao)系統

納米(mi)(mi)粒(li)（Nanoparticles）是指粒(li)子粒(li)徑一般在1~1000nm范圍的(de)(de)固態膠體微粒(li)，藥物可以溶解、包裹于高分(fen)子材料中形成(cheng)載藥納米(mi)(mi)粒(li)。納米(mi)(mi)粒(li)可分(fen)為骨架實(shi)體型的(de)(de)納米(mi)(mi)球(qiu)和(he)膜殼藥庫(ku)型的(de)(de)納米(mi)(mi)囊兩類。

納(na)米(mi)粒(li)可(ke)以增加(jia)藥(yao)物的(de)溶解度，改善藥(yao)物的(de)吸(xi)收和提高生物利(li)用度，改變藥(yao)物的(de)藥(yao)動學性質，改變藥(yao)物穩定性和靶向性等。納(na)米(mi)粒(li)可(ke)在(zai)(zai)組織和細(xi)胞(bao)中長期駐留并釋放藥(yao)物，靜注后主要集中在(zai)(zai)單核(he)巨噬細(xi)胞(bao)豐富(fu)的(de)器官。

表6已(yi)上市的部分(fen)納(na)米粒注射劑

2005年1月FDA批準白蛋白結合(he)紫(zi)杉(shan)醇納(na)米粒注射混懸液(ye)Abraxan上市，用(yong)于轉(zhuan)移(yi)性(xing)乳腺(xian)癌聯合(he)化療失敗或輔(fu)助化療6個月內復發的(de)乳腺(xian)癌。Abraxan采用(yong)基于二硫(liu)鍵形成(cheng)的(de)Nab（Nanoparticel albumin-bound）納(na)米技術(shu)，可以(yi)提高50%的(de)劑(ji)量，并且可采用(yong)普通靜脈插管(guan)在30分鐘將紫(zi)杉(shan)醇釋至體內。Abraxan不含(han)有(you)毒溶媒，用(yong)藥劑(ji)量比含(han)聚氧乙(yi)烯(xi)蓖麻油的(de)注射液(ye)大，可增強抗腫瘤作用(yong)。

圖(tu)6白蛋白結合紫(zi)杉醇(chun)納(na)米粒示意圖(tu)

2007年(nian)12月在菲(fei)律賓(bin)上市(shi)的(de)(de)突變細(xi)胞(bao)周期(qi)控制基因(yin)納米(mi)粒(li)注(zhu)射劑Rexin-G，是由(you)Epeius生物技術公司開發的(de)(de)首個載基因(yin)納米(mi)粒(li)藥(yao)品，已被(bei)FDA批準為(wei)(wei)治療(liao)(liao)胰腺癌(ai)的(de)(de)罕(han)用藥(yao)。Rexin-G為(wei)(wei)靜脈輸(shu)注(zhu)給藥(yao)，納米(mi)粒(li)粒(li)徑100nm，可(ke)釋放(fang)基因(yin)選(xuan)擇(ze)性殺死(si)腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)，可(ke)治療(liao)(liao)各種頑固癌(ai)癥，對其它(ta)藥(yao)品治療(liao)(liao)失敗的(de)(de)病(bing)例有(you)較高(gao)的(de)(de)療(liao)(liao)效。

2009年7月FDA批準由Elan藥物技術公(gong)司(si)開(kai)發的(de)棕櫚酸帕潘立酮注射劑(ji)Invega sustenna上(shang)市(shi)，用于成(cheng)人精神分裂癥(zheng)的(de)緊急(ji)救治(zhi)(zhi)和維持治(zhi)(zhi)療，為首(shou)款每月肌肉注射一次(ci)的(de)納(na)米結(jie)晶長(chang)效注射劑(ji)。Invega sustenna采(cai)用納(na)米結(jie)晶技術制(zhi)備，即(ji)先將藥物研磨(mo)成(cheng)約400nm的(de)微粒，然(ran)后吸附在吐(tu)溫80表面(mian)制(zhi)成(cheng)穩定的(de)水性(xing)分散(san)體(ti)。

2009年6月(yue)FDA批準(zhun)由AMAG制藥(yao)公司開(kai)發的(de)超(chao)順磁(ci)氧化(hua)鐵納米粒靜(jing)脈注射劑(ji)Feraheme上(shang)市，用于治療所有階段(duan)慢性腎病成人患(huan)者的(de)缺鐵性貧血。Feraheme為多鏈(lian)羧甲基葡聚糖包裹的(de)超(chao)順磁(ci)氧化(hua)鐵復(fu)合物納米粒，粒徑17~31nm，為黑(hei)至紅棕色(se)膠束溶液，可在(zai)17秒內靜(jing)脈注射完(wan)畢(bi)，在(zai)巨噬細胞囊泡內將活性鐵釋出后協助機體生成血紅蛋白(bai)。

納(na)米粒(li)(li)上市品種主(zhu)要(yao)有(you)(you)納(na)米結晶、載(zai)體納(na)米粒(li)(li)和磁性納(na)米粒(li)(li)等(deng)，但注射用納(na)米粒(li)(li)給藥系統(tong)尚存在載(zai)體材料選(xuan)擇有(you)(you)限、制備工藝(yi)規(gui)模(mo)化生(sheng)產困難(nan)、長期穩定性和安全性有(you)(you)待進一(yi)步提高等(deng)問題。

參考文獻(xian)：

張(zhang)奇(qi)志,蔣(jiang)新(xin)國.新(xin)型藥(yao)物遞釋系(xi)統的(de)工(gong)程化策略及實踐(jian)

//mp.weixin.qq.com/s/C6pNELSZGSpL0qSowVX0Bg