濕法(fa)制(zhi)粒(li)（wet granulation）是在藥(yao)物(wu)粉末中(zhong)加入(ru)液體(ti)粘(zhan)合劑，靠粘(zhan)合劑的(de)(de)架橋或粘(zhan)結(jie)(jie)作用使粉末聚結(jie)(jie)在一起而制(zhi)備顆粒(li)的(de)(de)方(fang)法(fa)。由于濕法(fa)制(zhi)粒(li)的(de)(de)產(chan)物(wu)具有(you)外(wai)形(xing)美觀(guan)、流(liu)動性好(hao)(hao)、耐磨性較(jiao)強(qiang)、壓(ya)縮成形(xing)性好(hao)(hao)等優點，在醫(yi)藥(yao)工業中(zhong)的(de)(de)應用最為(wei)廣泛。而對于熱敏性、濕敏性、極易溶性等特殊物(wu)料可采用其它方(fang)法(fa)制(zhi)粒(li)。

（一）制粒機理

1．粒子間(jian)的結合力

制粒時多個粒子粘結而形成顆粒，Rumpf提(ti)出(chu)粒子間的結合(he)力有五種不同方式[10]：

（1）固體(ti)粒(li)子(zi)間(jian)引(yin)(yin)力(li)(li)(li)固體(ti)粒(li)子(zi)間(jian)發生的(de)引(yin)(yin)力(li)(li)(li)來自(zi)范德華(hua)力(li)(li)(li)（分子(zi)間(jian)引(yin)(yin)力(li)(li)(li)）、靜電力(li)(li)(li)和磁(ci)力(li)(li)(li)。這(zhe)些作(zuo)用(yong)力(li)(li)(li)在多數(shu)情(qing)況下雖然很小，但粒(li)徑(jing)＜50μm時，粉粒(li)間(jian)的(de)聚(ju)集現象(xiang)非(fei)常顯著(zhu)。這(zhe)些作(zuo)用(yong)隨著(zhu)粒(li)徑(jing)的(de)增大或顆粒(li)間(jian)距離的(de)增大而明顯下降，在干(gan)法制粒(li)中范德華(hua)力(li)(li)(li)的(de)作(zuo)用(yong)非(fei)常重要。

（2）自由可(ke)(ke)流動液(ye)(ye)體（freely movable liquid）產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)界面張力和(he)毛細(xi)管力以可(ke)(ke)流動液(ye)(ye)體作為架橋劑進行制粒時，粒子(zi)間產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)結合力由液(ye)(ye)體的(de)(de)表面張力和(he)毛細(xi)管力產(chan)(chan)生(sheng)，因(yin)此液(ye)(ye)體的(de)(de)加(jia)入量(liang)對制粒產(chan)(chan)生(sheng)較大影(ying)響。液(ye)(ye)體的(de)(de)加(jia)入量(liang)可(ke)(ke)用(yong)飽和(he)度S表示：在顆(ke)粒的(de)(de)空隙中液(ye)(ye)體架橋劑所占體積（VL）與(yu)總空隙體積（VT）之(zhi)比(bi)，即。

液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)在粒(li)(li)子間(jian)的(de)(de)充(chong)填方(fang)式由液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)加入量(liang)(liang)決定，參見圖16-25。(A)干粉狀(zhuang)(zhuang)態；(a)S≤0.3時(shi)，液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)在粒(li)(li)子空隙(xi)間(jian)充(chong)填量(liang)(liang)很(hen)少，液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)以(yi)分(fen)散的(de)(de)液(ye)橋連接顆粒(li)(li)，空氣成(cheng)(cheng)連續相，稱(cheng)鐘擺狀(zhuang)(zhuang)（pendular state）；(b)適當(dang)(dang)增加液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)量(liang)(liang)0.3＜S＜0.8時(shi)，液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)橋相連，液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)成(cheng)(cheng)連續相，空隙(xi)變小，空氣成(cheng)(cheng)分(fen)散相，稱(cheng)索(suo)帶(dai)狀(zhuang)(zhuang)(funicularstate)；(c)液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)量(liang)(liang)增加到充(chong)滿顆粒(li)(li)內部空隙(xi)（顆粒(li)(li)表面(mian)還(huan)沒有被(bei)液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)潤(run)濕(shi)）S≥0.8時(shi)，稱(cheng)毛細管狀(zhuang)(zhuang)(capillary state)；(d)當(dang)(dang)液(ye)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)充(chong)滿顆粒(li)(li)內部與表面(mian)S≥1時(shi)，形成(cheng)(cheng)的(de)(de)狀(zhuang)(zhuang)態叫泥漿狀(zhuang)(zhuang)(slurry state)。毛細管的(de)(de)凹面(mian)變成(cheng)(cheng)液(ye)滴(di)的(de)(de)凸(tu)面(mian)。

一般(ban)，在(zai)顆粒內液(ye)體(ti)以懸擺(bai)狀存在(zai)時，顆粒松散；以毛細(xi)管狀存在(zai)時，顆粒發粘，以索帶(dai)狀存在(zai)時得(de)到(dao)較(jiao)好的顆粒。可見(jian)液(ye)體(ti)的加入量對濕(shi)法制粒起著決定性作用。

（3）不可(ke)流動(dong)液(ye)(ye)體(ti)（immobile liquid）產(chan)生(sheng)的(de)附(fu)著力(li)與粘著力(li)不可(ke)流動(dong)液(ye)(ye)體(ti)包括高粘度液(ye)(ye)體(ti)和吸附(fu)于顆(ke)粒(li)(li)表面(mian)的(de)少量液(ye)(ye)體(ti)層（不能流動(dong)）。因為高粘度液(ye)(ye)體(ti)的(de)表面(mian)張力(li)很小(xiao)，易涂(tu)布(bu)于固體(ti)表面(mian)，靠(kao)粘附(fu)性產(chan)生(sheng)強(qiang)大(da)的(de)結(jie)合力(li)；吸附(fu)于顆(ke)粒(li)(li)表面(mian)的(de)少量液(ye)(ye)體(ti)層能消除(chu)顆(ke)粒(li)(li)表面(mian)粗(cu)糙度，增加顆(ke)粒(li)(li)間(jian)(jian)接觸面(mian)積(ji)或減小(xiao)顆(ke)粒(li)(li)間(jian)(jian)距(ju)，從而增加顆(ke)粒(li)(li)間(jian)(jian)引力(li)等(deng)，如圖(tu)16-26A[11]。淀粉糊(hu)制(zhi)粒(li)(li)產(chan)生(sheng)這種結(jie)合力(li)。

（4）粒(li)(li)子間(jian)固(gu)(gu)(gu)(gu)體(ti)橋(qiao)(qiao)(qiao)（solid bridges）固(gu)(gu)(gu)(gu)體(ti)橋(qiao)(qiao)(qiao)（圖16-26B）形(xing)成(cheng)機理可由(you)以(yi)下幾方面(mian)論述。①結(jie)晶(jing)析出(chu)(chu)?架(jia)橋(qiao)(qiao)(qiao)劑(ji)(ji)溶(rong)液中(zhong)的(de)溶(rong)劑(ji)(ji)蒸發后(hou)析出(chu)(chu)的(de)結(jie)晶(jing)起架(jia)橋(qiao)(qiao)(qiao)作(zuo)用；②粘合(he)劑(ji)(ji)固(gu)(gu)(gu)(gu)化(hua)(hua)?液體(ti)狀態的(de)粘合(he)劑(ji)(ji)干(gan)燥固(gu)(gu)(gu)(gu)化(hua)(hua)而形(xing)成(cheng)的(de)固(gu)(gu)(gu)(gu)體(ti)架(jia)橋(qiao)(qiao)(qiao)；③熔融?由(you)加熱熔融液形(xing)成(cheng)的(de)架(jia)橋(qiao)(qiao)(qiao)經(jing)冷卻(que)固(gu)(gu)(gu)(gu)結(jie)成(cheng)固(gu)(gu)(gu)(gu)體(ti)橋(qiao)(qiao)(qiao)。④燒結(jie)和化(hua)(hua)學反應產生(sheng)固(gu)(gu)(gu)(gu)體(ti)橋(qiao)(qiao)(qiao)。制粒(li)(li)中(zhong)常(chang)見(jian)的(de)固(gu)(gu)(gu)(gu)體(ti)架(jia)橋(qiao)(qiao)(qiao)發生(sheng)在粘合(he)劑(ji)(ji)固(gu)(gu)(gu)(gu)化(hua)(hua)或(huo)結(jie)晶(jing)析出(chu)(chu)后(hou)，而熔融?冷凝固(gu)(gu)(gu)(gu)化(hua)(hua)架(jia)橋(qiao)(qiao)(qiao)發生(sheng)在壓片，擠(ji)壓制粒(li)(li)或(huo)噴霧凝固(gu)(gu)(gu)(gu)等操(cao)作(zuo)中(zhong)。

（5）粒(li)(li)子間機械(xie)鑲嵌(qian)(mechanical interlocking bonds)機械(xie)鑲嵌(qian)發生在塊狀顆粒(li)(li)的(de)攪(jiao)拌(ban)和(he)壓縮操作中。結合強(qiang)度較(jiao)大(da)（如圖16-26C），但一般制粒(li)(li)時(shi)所占比例不大(da)。

由液體(ti)架橋(qiao)產(chan)生的(de)結合力主要影響粒子的(de)成長(chang)過(guo)程，制粒物的(de)粒度分布等，而固體(ti)橋(qiao)的(de)結合力直接(jie)影響顆粒的(de)強度和其(qi)它性(xing)質，如溶解度。

濕法制(zhi)粒(li)(li)(li)首先(xian)是(shi)液體(ti)(ti)將(jiang)粉粒(li)(li)(li)表面潤濕，水(shui)是(shi)制(zhi)粒(li)(li)(li)過程中(zhong)最常(chang)用的(de)液體(ti)(ti)，制(zhi)粒(li)(li)(li)時含(han)(han)(han)濕量對顆粒(li)(li)(li)的(de)長大非常(chang)敏感。研究結果(guo)表明，含(han)(han)(han)濕量與(yu)粒(li)(li)(li)度分(fen)布(bu)(bu)有(you)關，即含(han)(han)(han)濕量大于(yu)60%時粒(li)(li)(li)度分(fen)布(bu)(bu)較均勻，含(han)(han)(han)濕量在45%～55%范圍時粒(li)(li)(li)度分(fen)布(bu)(bu)較寬。科學家(jia)們為找到最適宜含(han)(han)(han)濕量的(de)計算方法作了(le)不(bu)少努力，普遍認(ren)為濕式(shi)轉動制(zhi)粒(li)(li)(li)時第(di)一粒(li)(li)(li)子間的(de)液體(ti)(ti)以毛細管狀存在。

2．從液體(ti)架(jia)橋到固體(ti)架(jia)橋的過渡

在濕法(fa)制粒時產(chan)生(sheng)的(de)架橋液經干燥后固化(hua)，形成一定強度的(de)顆粒。從液體(ti)架橋到固體(ti)架橋的(de)過(guo)渡主(zhu)要有以下二種形式：

（1）架(jia)橋(qiao)液中(zhong)被溶(rong)解的物質（包括可溶(rong)性粘合劑(ji)和(he)藥(yao)物）經干(gan)燥后析出結晶而形(xing)成固體架(jia)橋(qiao)。

（2）高粘(zhan)(zhan)度架橋劑(ji)靠粘(zhan)(zhan)性使粉末聚結成粒。干燥時粘(zhan)(zhan)合劑(ji)溶(rong)液(ye)中的溶(rong)劑(ji)蒸發除去，殘留的粘(zhan)(zhan)合劑(ji)固(gu)結成為固(gu)體架橋。