在難溶性藥(yao)物(wu)的溶出方法開發過程(cheng)中(zhong)(zhong)，有時會使用到表面活性劑來(lai)提高藥(yao)物(wu)的溶出，這(zhe)其中(zhong)(zhong)可能會遇到很(hen)多“有趣”的問題(ti)，本文進(jin)行了簡要(yao)分析，供廣(guang)大研(yan)發人員討論。

1、加入表面活性劑前(qian)應做(zuo)哪些(xie)研(yan)究？

通常(chang)(chang)情(qing)(qing)況(kuang)下，如(ru)(ru)果藥典中(zhong)的(de)常(chang)(chang)規(gui)(gui)介(jie)質(zhi)(zhi)（如(ru)(ru)pH1.0-3.0鹽酸(suan)溶(rong)液(ye)、pH4.0或4.5醋酸(suan)鹽緩(huan)沖(chong)液(ye)、pH6.8磷酸(suan)鹽緩(huan)沖(chong)液(ye)、水）能(neng)夠(gou)使難(nan)(nan)溶(rong)性(xing)(xing)藥物完全溶(rong)出(chu)，則不(bu)必(bi)考慮在(zai)溶(rong)出(chu)介(jie)質(zhi)(zhi)中(zhong)加入(ru)表(biao)(biao)(biao)面活性(xing)(xing)劑(ji)。對(dui)于一些不(bu)能(neng)通過(guo)常(chang)(chang)規(gui)(gui)介(jie)質(zhi)(zhi)測(ce)定的(de)難(nan)(nan)溶(rong)性(xing)(xing)藥物，選擇加入(ru)表(biao)(biao)(biao)面活性(xing)(xing)劑(ji)往往是“最后的(de)選擇”。加入(ru)表(biao)(biao)(biao)面活性(xing)(xing)劑(ji)雖然(ran)能(neng)夠(gou)提高溶(rong)出(chu)，但有(you)時可能(neng)會(hui)“掩蓋”制劑(ji)的(de)某些性(xing)(xing)能(neng)，極有(you)可能(neng)出(chu)現體外溶(rong)出(chu)曲線(xian)相似，體內(nei)不(bu)等效的(de)情(qing)(qing)況(kuang)，因此無論有(you)無可以參考的(de)質(zhi)(zhi)量標準或溶(rong)出(chu)條(tiao)件，表(biao)(biao)(biao)面活性(xing)(xing)劑(ji)的(de)使用都應該進行詳細評估，不(bu)能(neng)直(zhi)接套用已有(you)方法中(zhong)的(de)種類或濃度。

通(tong)常(chang)在(zai)(zai)確(que)定要加入表面活性劑(ji)之前，應進行以下研究(jiu)，證明(ming)制(zhi)劑(ji)在(zai)(zai)截止(zhi)時間內，藥物在(zai)(zai)所有(you)溶出(chu)介質中平(ping)均溶出(chu)量均達不(bu)(bu)到(dao)85%，如果(guo)有(you)一種溶出(chu)介質達到(dao)85%以上則可以不(bu)(bu)必考慮使用表面活性劑(ji)。

（1）不含表面活性劑(ji)(ji)的常規四(si)種(zhong)或多種(zhong)介質(zhi)中的溶(rong)出曲線(xian)考察(cha)（0%濃度）。此時可以根據情(qing)況選擇900ml或1000ml體積，在常規低(di)轉速下(xia)，如50rpm（槳(jiang)法）或100籃法下(xia)進行研(yan)究(jiu)，繪(hui)制自制制劑(ji)(ji)和/或參比制劑(ji)(ji)溶(rong)出曲線(xian)。

（2）提高轉(zhuan)速（常用(yong)）。如(ru)75rpm、100rpm、150rpm等，根據USP規定，超(chao)過(guo)150rpm的轉(zhuan)速不推薦使用(yong)。

（3）增加采集時間，考(kao)察是(shi)否(fou)達(da)到(dao)平臺。此法比較耗(hao)時，通常確定(ding)截止(zhi)時間最長為60min-120min。

（4）根據藥物性質(zhi)，有時可考察不同離子強度，不同鹽種類的影響(xiang)。

此外，還應測定藥物的(de)pH-溶解度曲(qu)線，結(jie)合以上結(jie)果(guo)確(que)定在何種溶出(chu)量較低的(de)介質中加入表面活(huo)性劑(ji)。

2、使用表面活性劑(ji)時應進(jin)行哪些研(yan)究？

如果(guo)上述條件都不合(he)適(shi)，可以考(kao)(kao)慮采用(yong)加入表(biao)面(mian)(mian)活性劑(ji)(ji)，此時應(ying)查詢國內外文獻、專(zhuan)利、質量(liang)標準，并(bing)結合(he)藥物結構選擇(ze)表(biao)面(mian)(mian)活性劑(ji)(ji)的種類。篩選時，應(ying)根(gen)據情況(kuang)考(kao)(kao)慮涵蓋所有常(chang)用(yong)種類的表(biao)面(mian)(mian)活性劑(ji)(ji)，比(bi)如陰離子型(xing)(xing)、陽離子型(xing)(xing)、和非離子型(xing)(xing)。USP中(zhong)列(lie)舉了多(duo)種商(shang)品化(hua)的表(biao)面(mian)(mian)活性劑(ji)(ji)及(ji)其臨界膠束濃度（Critical Micelle Concentration，CMC）的近(jin)似臨界值，在方法開發中(zhong)可以參考(kao)(kao)。

常見表(biao)面活(huo)性劑的種(zhong)類(lei)及(ji)臨界膠束濃度

膠(jiao)束(shu)(shu)(shu)的(de)概念(nian)由Mcbain在(zai)1925年首次提出，認為當濃度(du)升至一定(ding)值時(shi)，表面活性(xing)劑(ji)分子在(zai)水溶液中從單體締(di)合為“膠(jiao)態(tai)聚(ju)集態(tai)”，并(bing)稱之為“膠(jiao)束(shu)(shu)(shu)”，所形成(cheng)的(de)這些膠(jiao)束(shu)(shu)(shu)是熱力學穩(wen)定(ding)的(de)，從而將形成(cheng)膠(jiao)束(shu)(shu)(shu)時(shi)的(de)濃度(du)稱之為臨界膠(jiao)束(shu)(shu)(shu)濃度(du)，簡稱CMC。

一般(ban)認為，在表面活性劑濃(nong)(nong)度(du)不大時，沒有其(qi)他添加劑的(de)(de)溶液中(zhong)膠束大多呈球狀(zhuang)，在十倍于(yu)CMC或更濃(nong)(nong)的(de)(de)溶液中(zhong)，膠束一般(ban)為非球狀(zhuang)，如棒狀(zhuang)；隨著溶液濃(nong)(nong)度(du)的(de)(de)不斷增(zeng)加，棒狀(zhuang)膠束聚集(ji)呈束狀(zhuang)，濃(nong)(nong)度(du)更大時形(xing)成層(ceng)狀(zhuang)。

含有表(biao)面活性劑(ji)溶(rong)液中一旦(dan)形成了膠束(shu)后，溶(rong)液的一系(xi)列(lie)化學性質將會會發生改變，例如(ru)表(biao)面張力、滲透壓(ya)、潤濕、增溶(rong)、乳(ru)化、起泡(pao)等。CMC受無機鹽、有機添加劑(ji)和氫離子濃度的影響。

USP表(biao)中所列表(biao)面活性(xing)(xing)(xing)劑(ji)并不全(quan)面，不能(neng)排(pai)除(chu)未(wei)列出(chu)的表(biao)面活性(xing)(xing)(xing)劑(ji)。其他表(biao)面活性(xing)(xing)(xing)劑(ji)，如羥丙基β-環糊精，已被用(yong)來作為溶(rong)出(chu)介質添加(jia)劑(ji)提高(gao)難溶(rong)性(xing)(xing)(xing)化合物的溶(rong)解(jie)度。在(zai)這些表(biao)面活性(xing)(xing)(xing)劑(ji)中最常用(yong)有CTAB、SDS、吐溫80和Triton X-100。

根據USP規(gui)定，一般情況下，表面活性(xing)劑的濃度應高于(yu)它(ta)的CM，但在(zai)實際工作中往(wang)往(wang)低于(yu)CMC濃度或在(zai)其范(fan)圍內的情況也(ye)能(neng)夠使(shi)溶出符合要求，因此(ci)USP的規(gui)定并不代表一定要高于(yu)CMC濃度，應具體(ti)問題(ti)具體(ti)分析。

不(bu)同級(ji)別(bie)（或純(chun)度）的(de)表面活性劑會(hui)(hui)影(ying)(ying)響(xiang)藥(yao)物的(de)溶解(jie)度，因(yin)此要(yao)對(dui)表面活性劑的(de)級(ji)別(bie)和(he)純(chun)度進(jin)行(xing)詳細(xi)的(de)對(dui)比研(yan)究和(he)必要(yao)的(de)控(kong)制(zhi)，例(li)(li)如，SDS應使用(yong)高純(chun)度級(ji)并固(gu)定廠家來源。吐溫80的(de)純(chun)度和(he)來源影(ying)(ying)響(xiang)外(wai)觀（顏色(se)）及其中(zhong)的(de)雜質(zhi)含量，在使用(yong)HPLC方法進(jin)行(xing)分析時，不(bu)同來源的(de)吐溫80往(wang)往(wang)會(hui)(hui)表現出不(bu)同的(de)雜質(zhi)行(xing)為，對(dui)色(se)譜柱及色(se)譜條件要(yao)求較(jiao)高。此外(wai)，反離子或pH值可能會(hui)(hui)影(ying)(ying)響(xiang)表面活性劑溶液的(de)溶解(jie)性或穩(wen)定性，例(li)(li)如，當(dang)含有(you)SDS的(de)磷(lin)酸鹽(yan)緩沖液中(zhong)鉀鹽(yan)濃(nong)度為0.5mol/L時，就(jiu)會(hui)(hui)形成沉(chen)淀(dian)析出，但是(shi)使用(yong)其鈉(na)鹽(yan)制(zhi)備含有(you)SDS的(de)介質(zhi)時，就(jiu)可以避(bi)免這種現象(xiang)發生。

關于表(biao)面活性劑的使用量，在(zai)《普通(tong)口服固體制劑溶出曲(qu)線(xian)測(ce)定與比較指(zhi)導(dao)原則》中規定：表(biao)面活性劑濃度(du)推薦(jian)在(zai)0.01%-1.0%(W/V)范圍內(nei)依次(ci)遞增(zeng)考(kao)察，特殊品種可(ke)適度(du)增(zeng)加濃度(du)。說明(ming)表(biao)面活性劑通(tong)常考(kao)察在(zai)0.01%-1.0%之間，必要時可(ke)以(yi)考(kao)慮超過上述濃度(du)，此(ci)時應有研(yan)究說明(ming)。

日本《仿(fang)制(zhi)藥(yao)生物等效性試(shi)(shi)驗(yan)(yan)指導原則2012版》中規定(ding)：吐(tu)溫(wen)-80的(de)(de)濃(nong)度(du)(du)應從0.01%、0.1%、0.5%和1.0%(W/V)依次遞(di)增。增加時(shi)(shi)，只要pH1.2、pH4.0和pH6.8任何(he)一個(ge)介質中，參(can)比制(zhi)劑在規定(ding)的(de)(de)時(shi)(shi)間(jian)內(nei)平均溶(rong)(rong)出(chu)(chu)率達(da)(da)85％以上(shang)，則設定(ding)該介質中的(de)(de)吐(tu)溫(wen)-80濃(nong)度(du)(du)作為溶(rong)(rong)出(chu)(chu)度(du)(du)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)用(yong)最(zui)低濃(nong)度(du)(du)。如果遞(di)增至最(zui)高(gao)濃(nong)度(du)(du)，參(can)比制(zhi)劑在規定(ding)時(shi)(shi)間(jian)內(nei)平均溶(rong)(rong)出(chu)(chu)率仍達(da)(da)不(bu)到85%，則設定(ding)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)速率最(zui)快介質中的(de)(de)吐(tu)溫(wen)-80濃(nong)度(du)(du)作為溶(rong)(rong)出(chu)(chu)度(du)(du)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)用(yong)濃(nong)度(du)(du)。如果吐(tu)溫(wen)-80與藥(yao)物本身(shen)或添加劑反應，影(ying)響藥(yao)物的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)(chu)，則將緩沖(chong)溶(rong)(rong)液(ye)從磷酸(suan)二氫鈣(gai)換成磷酸(suan)二氫鈉(na)，使用(yong)十(shi)二烷(wan)基硫(liu)酸(suan)鈉(na)亦可。但使用(yong)十(shi)二烷(wan)基硫(liu)酸(suan)鈉(na)的(de)(de)藥(yao)物溶(rong)(rong)解度(du)(du)，不(bu)能(neng)超過(guo)吐(tu)溫(wen)-80最(zui)大濃(nong)度(du)(du)的(de)(de)溶(rong)(rong)解度(du)(du)。

USP等國外藥(yao)典標準或FDA溶出(chu)數據庫中公開的含有表面(mian)活(huo)性劑的溶出(chu)介(jie)(jie)質(zhi)一般都含有較高的濃度(du)，往(wang)往(wang)不(bu)具有區分力，需要降(jiang)低濃度(du)進(jin)(jin)行對比研(yan)(yan)究。進(jin)(jin)行不(bu)同種類的表面(mian)活(huo)性劑的不(bu)同濃度(du)篩(shai)選(xuan)(xuan)時，可以使用6杯或12杯溶出(chu)儀進(jin)(jin)行篩(shai)選(xuan)(xuan)，如(ru)每種介(jie)(jie)質(zhi)平行做(zuo)2片參比制劑（或仿(fang)制制劑），一次可以做(zuo)3或6種，或者不(bu)同濃度(du)的對比試驗。目標是確定使藥(yao)物在合適時間（如(ru)60-120min）達(da)到85%以上所需要的最(zui)低量。表面(mian)活(huo)性劑逐漸增加的濃度(du)也常見0%、0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1.0%、2.0%情況，研(yan)(yan)究時宜逐級進(jin)(jin)行考察。

3、使(shi)用表(biao)面(mian)活(huo)性劑時的案例分(fen)析(xi)

表面(mian)活性劑的種類(lei)、濃度、來源、純度、級別、與介質(zhi)中添加劑的相容(rong)(rong)性問(wen)題是常規考察項(xiang)，必(bi)須進行研究。除此之外，表面(mian)活性劑與藥物本身的相互作用(yong)情況也不(bu)容(rong)(rong)忽視。

案例1：藥物(wu)與SDS發生相互(hu)作(zuo)用

 藥物離子與(yu)表面活性劑之間的離子對相互作用(yong)在溶(rong)出(chu)介質(zhi)中經常發生，可導致藥物溶(rong)出(chu)不完全。本(ben)例(li)中堿性藥物B（pKa為4.9、5.6）在pH4.5以下溶(rong)解度(du)很高，沒有(you)區分力，因此考(kao)察4.5以上的溶(rong)出(chu)情況，而(er)由于(yu)在此范圍(wei)內溶(rong)解度(du)又(you)很低，因此考(kao)慮加(jia)入SDS進行考(kao)察。

藥物B的化學結構

藥(yao)物(wu)B的pH-溶解度曲線

研究中(zhong)發現，在含有低(di)于CMC濃度(du)的(de)SDS的(de)pH4.5介質中(zhong)形成(cheng)了不溶性鹽，影響了藥物的(de)溶解度(du)和制劑的(de)潤濕性，而在高(gao)(gao)pH時這種現象不明顯。pH4.5介質中(zhong)，當(dang)SDS濃度(du)高(gao)(gao)于CMC濃度(du)時，其溶出也(ye)比不加SDS的(de)情況慢。

藥物B與(yu)SDS成鹽示(shi)意圖(tu)

含(han)不同濃(nong)度(du)SDS的pH4.5介質溶出曲(qu)線(xian)

 藥物(wu)B在不(bu)同SDS濃度pH4.5、pH5.5、pH6.8介質中(zhong)的溶(rong)解度

根據上述(shu)研(yan)究(jiu)，最后選擇了非離子(zi)(zi)表面(mian)活性劑。本例說明在對離子(zi)(zi)型(xing)藥(yao)物進行(xing)溶出研(yan)究(jiu)時，應考慮到藥(yao)物與(yu)離子(zi)(zi)型(xing)表面(mian)活性劑的相(xiang)容(rong)性，相(xiang)容(rong)性與(yu)介質pH環境、緩沖液種(zhong)類、離子(zi)(zi)強度等(deng)有關(guan)。

本例藥物(wu)B在(zai)(zai)pH4.5介質(zhi)中的溶出(chu)低(di)是由于介質(zhi)中加入SDS形(xing)成難(nan)溶性(xing)鹽(yan)引起的，這種情況在(zai)(zai)體內可能是并不存(cun)在(zai)(zai)的，也許藥物(wu)B已經滿(man)足(zu)BE了。因此，對于堿性(xing)藥物(wu)，需要注意介質(zhi)中加入SDS后可能導致錯誤的判(pan)斷。

案例(li)2：表面活性劑溶液增加了藥(yao)物的(de)穩定性

利(li)福平(ping)(ping)與異(yi)煙肼復方制劑(ji)在進行溶(rong)(rong)出曲線測(ce)定(ding)時發現利(li)福平(ping)(ping)在0.1N鹽酸中不穩定(ding)，發生降(jiang)解。由于利(li)福平(ping)(ping)在水中不溶(rong)(rong)，因(yin)此采用了(le)0.4%SDS溶(rong)(rong)液進行了(le)研究(jiu)，結(jie)果表明在整個(ge)分(fen)析檢測(ce)過程(cheng)中無降(jiang)解。而且，0.4%SDS溶(rong)(rong)液的體(ti)內(nei)外(wai)相關性很(hen)好。

利福平在酸溶(rong)液中的(de)降解情況（3、4為兩(liang)個降解物(wu)峰(feng)）

利(li)福平在(zai)0.4%SDS溶液(ye)中的情況（無(wu)3、4兩個降解物峰）

通過總(zong)(zong)結可知，表面活性劑(ji)在溶(rong)出(chu)(chu)(chu)過程中可能(neng)涉及(ji)如(ru)下作用：降低(di)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)介質表面張力(li)、增加制劑(ji)潤濕(shi)性促(cu)進了(le)藥物(wu)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)；與(yu)(yu)藥物(wu)不(bu)相容(rong)（成鹽或(huo)促(cu)進降解），降低(di)了(le)藥物(wu)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)；與(yu)(yu)介質不(bu)相容(rong)（如(ru)SDS與(yu)(yu)鉀鹽），形成沉淀；使藥物(wu)在表面活性劑(ji)溶(rong)液中更穩定等。其他類型的表面活性劑(ji)在使用時（如(ru)溶(rong)出(chu)(chu)(chu)或(huo)處方中用到），類似問題也需引起總(zong)(zong)結和思考。

參考文獻

1、USP：溶(rong)出(chu)度方法的開發與驗證

2、《普通口服固體制(zhi)劑(ji)溶出曲線測定與比較指導(dao)原則》

3、《仿制(zhi)藥生(sheng)物(wu)等效性試驗指導(dao)原則2012版》

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