結果

在(zai)FaSSIF和(he)水性(xing)(xing)緩沖(chong)液(ye)中(zhong)的(de)溶解度(du)(du)評估和(he)物(wu)理化學(xue)特性(xing)(xing)。選擇了一(yi)組21種上(shang)市藥(yao)物(wu)和(he)30種來自不(bu)(bu)同研究項目的(de)羅(luo)氏(shi)化合物(wu)，因為它(ta)們在(zai)pH值為6.5的(de)水性(xing)(xing)緩沖(chong)液(ye)和(he)FaSSIF介質中(zhong)的(de)溶解度(du)(du)不(bu)(bu)同。作為標(biao)準(zhun)做法，所有溶解度(du)(du)和(he)表(biao)面壓力剖面測量均在(zai)室溫(wen)下進(jin)行，而(er)不(bu)(bu)是在(zai)37°C下進(jin)行。盡管溫(wen)度(du)(du)可(ke)能(neng)會影響藥(yao)物(wu)溶解度(du)(du)、脂質聚集(ji)體分(fen)配和(he)溶解，據報道，牛(niu)磺膽酸膠束的(de)聚集(ji)數對(dui)(dui)溫(wen)度(du)(du)變化相對(dui)(dui)不(bu)(bu)敏感。19該化合物(wu)組包(bao)含不(bu)(bu)同的(de)化學(xue)性(xing)(xing)質、廣泛的(de)親脂性(xing)(xing)，并涵蓋不(bu)(bu)同類(lei)型和(he)程度(du)(du)的(de)電荷狀態，包(bao)括中(zhong)性(xing)(xing)、酸性(xing)(xing)、堿性(xing)(xing)和(he)兩(liang)性(xing)(xing)離子分(fen)子。表(biao)1列出了主(zhu)要理化性(xing)(xing)質和(he)溶解度(du)(du)數據。

表1。51種化(hua)合物的理化(hua)性(xing)質和溶解度數(shu)據(ju)；除非另有說(shuo)明，否則數(shu)據(ju)按實驗部分所述(shu)生成(cheng)

表1。繼續的

溶(rong)解(jie)(jie)度增強（SE）的范圍從0.6倍到(dao)429倍，提供了廣泛(fan)的動態觀察(cha)范圍。如圖1所示，以及先前工作所預期的，8在FaSSIF中(zhong)測得的藥物溶(rong)解(jie)(jie)度接近或(huo)高(gao)于(yu)在水(shui)性(xing)緩沖液(ye)中(zhong)獲(huo)得的溶(rong)解(jie)(jie)度，導致SE值接近或(huo)高(gao)于(yu)1。此外，對于(yu)水(shui)溶(rong)性(xing)較低的化(hua)(hua)合(he)物，FaSSIF培養基中(zhong)的SE通(tong)常較高(gao)，這一較低端主要(yao)由中(zhong)性(xing)和親脂(zhi)性(xing)化(hua)(hua)合(he)物代表。在水(shui)溶(rong)性(xing)高(gao)于(yu)100μg/mL的化(hua)(hua)合(he)物中(zhong)，觀察(cha)到(dao)在水(shui)和FaSSIF介質中(zhong)的可比溶(rong)解(jie)(jie)度。

圖1。測(ce)定(ding)了51種化(hua)合(he)物(wu)在磷酸(suan)鹽和(he)FaSSIF緩沖液中pH值(zhi)為6.5時的平衡溶(rong)解度。化(hua)合(he)物(wu)被(bei)歸類為酸(suan)(■),基(ji)地(▲),中性（×）和(he)兩性離子(●).線對(dui)應(ying)于單位(wei)線。低于檢測(ce)限的值(zhi)在檢測(ce)限處繪(hui)制。

圖2顯示了SE與在(zai)(zai)pH 6.5（logD）下測定或外(wai)推的(de)辛醇(chun)分配系數的(de)函(han)數關系圖，在(zai)(zai)logD和溶解度增強(qiang)對數之間(jian)觀察(cha)到(dao)正趨勢(shi)（r2=0.50）。具有(you)logD的(de)化(hua)合物(wu)范圍為?3到(dao)2顯示沒有(you)硒(xi)，而具有(you)高親(qin)脂性(xing)（logD>4）的(de)化(hua)合物(wu)顯示出(chu)持續顯著的(de)硒(xi)增加（>10倍）。對于親(qin)脂性(xing)值介于2和4之間(jian)的(de)化(hua)合物(wu)，觀察(cha)到(dao)親(qin)脂性(xing)與對數SE之間(jian)的(de)相關性(xing)較差（r2=0.24），這表(biao)明僅對數D不足以(yi)解釋和預測該親(qin)脂性(xing)范圍內化(hua)合物(wu)的(de)SE（圖5B）。

圖2。在pH值為6.5時(shi)，51種化(hua)合物(wu)(wu)的溶解度增強（SE=S_-FaSSIF/S_-水溶液）是辛醇/水分配系數(shu)的函數(shu)。化(hua)合物(wu)(wu)被歸類為酸(suan)(■),基地(▲),中性(xing)（×）和兩性(xing)離子(●).高于或低于檢測限(xian)的值在檢測限(xian)處繪(hui)制。

表(biao)面(mian)活性參數的(de)(de)測定。表(biao)面(mian)活性劑(ji)的(de)(de)主要參數由濃度-表(biao)面(mian)壓力(li)曲線獲得。圖3中(zhong)描述(shu)了代(dai)表(biao)性化(hua)合(he)物的(de)(de)這些參數，表(biao)2中(zhong)總結了完整的(de)(de)數據集。

圖3。（A）化(hua)合物29和（B）尼(ni)群(qun)地平(ping)的表(biao)面壓(ya)力分布(bu)的代表(biao)性示例。虛線和方(fang)程描(miao)述了(le)表(biao)面張(zhang)力參數的推導過程。

將表(biao)面性質與硒的(de)含量進行比較(jiao)（圖4）。在測量和(he)推(tui)導(dao)的(de)不同表(biao)面性質中，臨界膠束濃度（CMC）與SE呈顯著負相關（r2=0.79），表(biao)明化合物形成膠束的(de)傾向性越高，其在FaSSIF中的(de)增溶程度越高。具有低或無可(ke)測量CMC的(de)化合物顯示出接近1的(de)一(yi)致SE值。其他表(biao)面參數(shu)，如界面面積、空氣(qi)?與SE相比，水分配系數(shu)和(he)兩(liang)親性顯示出趨勢，但(dan)不如CMC顯著。

討論

低溶解(jie)度常(chang)常(chang)限制口(kou)服藥(yao)物(wu)(wu)的(de)吸收。隨著藥(yao)物(wu)(wu)研究項目逐漸向更(geng)大(da)、更(geng)親油性的(de)化(hua)合物(wu)(wu)轉移，轉化(hua)為溶解(jie)度更(geng)低的(de)實體(ti)，這(zhe)種(zhong)效(xiao)應(ying)變得越(yue)來越(yue)重要。20使用(yong)腸道生(sheng)物(wu)(wu)相關介質（如FeSSIF和FaSSIF）中的(de)溶解(jie)度數(shu)據以及基于(yu)生(sheng)理學的(de)建(jian)模方法(fa)，可以更(geng)好地預測吸收程度。3眾(zhong)所周(zhou)知，這(zhe)些介質有助于(yu)增(zeng)強(qiang)化(hua)合物(wu)(wu)的(de)增(zeng)溶作用(yong)；然而，這(zhe)種(zhong)增(zeng)強(qiang)溶解(jie)度的(de)分子(zi)驅(qu)動(dong)因素仍(reng)然知之甚少。

考慮到腸(chang)道生物(wu)相關(guan)(guan)介質易于形成超分子排列(lie)，如脂質體(ti)和膠(jiao)束(shu)，6這導致我們(men)假設化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)表面活性(xing)劑性(xing)質可能(neng)與其在此類(lei)環(huan)境中(zhong)的(de)(de)(de)溶(rong)解能(neng)力有關(guan)(guan)。研究了生物(wu)相關(guan)(guan)培養基的(de)(de)(de)表面性(xing)質；21然而，很少(shao)關(guan)(guan)注增(zeng)溶(rong)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)固有表面活性(xing)劑性(xing)質。事實上(shang)，在膠(jiao)束(shu)體(ti)系中(zhong)的(de)(de)(de)增(zeng)溶(rong)作用(yong)可能(neng)是通(tong)過化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)與介質中(zhong)的(de)(de)(de)膠(jiao)束(shu)結合(he)來實現的(de)(de)(de)。因此，化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)形成膠(jiao)束(shu)的(de)(de)(de)趨勢可以作為確定增(zeng)溶(rong)程度(du)的(de)(de)(de)相關(guan)(guan)屬(shu)性(xing)。

根據這一(yi)工作假設，我們對一(yi)組不(bu)同的(de)(de)公共(gong)和專利化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)表(biao)(biao)面活性劑(ji)性質進行(xing)了表(biao)(biao)征，目的(de)(de)是將這些表(biao)(biao)面活性參(can)數與FaSSIF中(zhong)相(xiang)對于(yu)水介質的(de)(de)溶解(jie)度增(zeng)強(qiang)程度相(xiang)關(guan)聯。根據經典的(de)(de)吉布斯空(kong)氣熱(re)力學理論，通過測量(liang)表(biao)(biao)面活性劑(ji)的(de)(de)主要性質對化(hua)(hua)合(he)物進行(xing)了表(biao)(biao)征?水界面。結果(guo)表(biao)(biao)明，臨界膠束濃度（CMC）是影響最大的(de)(de)參(can)數，與FaSSIF中(zhong)觀(guan)察(cha)到的(de)(de)溶解(jie)度增(zeng)強(qiang)（SE）密切相(xiang)關(guan)。其(qi)他表(biao)(biao)面活性劑(ji)性質，如界面面積(ji)（as）、空(kong)氣?水分配系數（Kaw）和兩(liang)親性（ΔΔGam）與SE相(xiang)比也顯示出一(yi)些趨勢；然(ran)而，觀(guan)察(cha)到的(de)(de)相(xiang)關(guan)性不(bu)如CMC那么(me)清楚。此(ci)外，由于(yu)as、Kaw和ΔΔGam部分依賴于(yu)CMC，因此(ci)觀(guan)察(cha)到的(de)(de)將其(qi)與SE關(guan)聯的(de)(de)趨勢可能與CMC的(de)(de)影響有關(guan)。

這些結果表明(ming)，具(ju)有(you)高(gao)(gao)傾向于(yu)自身形成膠(jiao)束系統（低CMC）的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)通過結合FaSSIF膠(jiao)體(ti)排列表現(xian)出(chu)良好的(de)(de)溶解(jie)能(neng)(neng)力(li)。相(xiang)反，具(ju)有(you)高(gao)(gao)或無可(ke)觀(guan)察CMC（即不形成膠(jiao)束）的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)顯示出(chu)可(ke)忽(hu)略的(de)(de)SE。這表明(ming)，將(jiang)化(hua)(hua)合物(wu)整合到FaSSIF膠(jiao)束結構(gou)中是(shi)增溶的(de)(de)先決條件，并且僅用logD表達的(de)(de)與非極性(xing)膠(jiao)束/囊泡(pao)結構(gou)域的(de)(de)疏水相(xiang)互(hu)作用不能(neng)(neng)解(jie)釋SE。后一(yi)點的(de)(de)例(li)子可(ke)以是(shi)化(hua)(hua)合物(wu)22（logd2.9；se0.6；CMC>10000μM）或甲芬(fen)那酸（logd3.0；se2.4；CMC>10000）；盡(jin)管具(ju)有(you)很高(gao)(gao)的(de)(de)親(qin)脂(zhi)性(xing)，但沒有(you)或限(xian)制硒的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)，可(ke)能(neng)(neng)與它(ta)們不能(neng)(neng)在膠(jiao)束中締合有(you)關(guan)。

以前曾(ceng)使用(yong)一組(zu)參考化合(he)物觀察到，電(dian)離(li)(li)酸性化合(he)物的(de)硒(xi)(xi)通常(chang)低于電(dian)離(li)(li)堿。結果表明，由于與帶(dai)負電(dian)荷的(de)FaSSIF介質組(zu)分(fen)之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)靜電(dian)排斥(chi)作用(yong)，離(li)(li)子(zi)酸在(zai)(zai)FaSSIF中(zhong)的(de)溶解度沒(mei)有增加。8在(zai)(zai)目前的(de)研究中(zhong)，對于幾個涵蓋更廣泛化學空間(jian)的(de)專利化合(he)物，我們沒(mei)有發現離(li)(li)子(zi)化酸或堿之(zhi)(zhi)間(jian)硒(xi)(xi)的(de)任何顯著溶解度差異(yi)，這表明靜電(dian)相互作用(yong)可能(neng)被其他因素掩蓋或覆蓋，如化合(he)物的(de)構(gou)象和親(qin)油性。

在(zai)以前(qian)的(de)(de)研究中(zhong)(zhong)(zhong)，增(zeng)溶(rong)程度(du)與(yu)該(gai)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)有關。7,22尤其(qi)(qi)是(shi)(shi)，Mithani7表明存在(zai)膽鹽(yan)時的(de)(de)增(zeng)溶(rong)率(lv)直接取決于(yu)(yu)(yu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)。盡管Mithani使(shi)用的(de)(de)術(shu)語(yu)增(zeng)溶(rong)率(lv)并不完全(quan)對應于(yu)(yu)(yu)本研究中(zhong)(zhong)(zhong)使(shi)用的(de)(de)術(shu)語(yu)SE，但兩者(zhe)都直接相關，并且預(yu)(yu)計(ji)取決于(yu)(yu)(yu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)。有趣的(de)(de)是(shi)(shi)，Mithani的(de)(de)研究報告稱，在(zai)禁食(shi)條件下，膽汁鹽(yan)水平低于(yu)(yu)(yu)CMC時，溶(rong)解度(du)的(de)(de)增(zeng)加非常有限，隨后(hou)在(zai)喂食(shi)條件下，溶(rong)解度(du)顯著增(zeng)加，尤其(qi)(qi)是(shi)(shi)對于(yu)(yu)(yu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。類似(si)(si)地，Fagerberg等人(ren)22顯示，隨著化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)的(de)(de)增(zeng)加，增(zeng)溶(rong)率(lv)增(zeng)加。在(zai)我們的(de)(de)工作(zuo)中(zhong)(zhong)(zhong)，覆蓋了更大(da)的(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)范圍(wei)，logD與(yu)溶(rong)解度(du)增(zeng)強呈正(zheng)相關。然而，我們的(de)(de)研究表明，CMC與(yu)SE的(de)(de)相關性(xing)好(hao)于(yu)(yu)(yu)logD（圖(tu)5和(he)(he)圖(tu)6）。特別(bie)是(shi)(shi)在(zai)檢查藥物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)經(jing)常遇到的(de)(de)親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)范圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)時（logD介于(yu)(yu)(yu)2和(he)(he)4之(zhi)間(jian)），很明顯logD不能(neng)(neng)正(zheng)確預(yu)(yu)測(ce)(ce)SE，因此不能(neng)(neng)用作(zuo)SE優化(hua)(hua)(hua)目(mu)的(de)(de)的(de)(de)穩健(jian)預(yu)(yu)測(ce)(ce)因子，而此親(qin)(qin)(qin)脂(zhi)(zhi)性(xing)范圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)CMC提(ti)供(gong)了SE的(de)(de)良好(hao)描述（圖(tu)5）。值得注意(yi)的(de)(de)是(shi)(shi)，CMC和(he)(he)logD似(si)(si)乎正(zheng)相關（圖(tu)6），表明SE和(he)(he)logD之(zhi)間(jian)觀(guan)察到的(de)(de)相關性(xing)可(ke)能(neng)(neng)反映了logD如何影響化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)CMC。

圖(tu)5。根據對(dui)數(shu)CMC（μM，A）和pH 6.5下的辛醇分(fen)配系數(shu)（logD6.5；B）繪(hui)制溶解度增強曲線。數(shu)據集(ji)僅限于顯示logD6的化(hua)合(he)物(wu)。5個在2到4之間。圖(tu)B中的開放圓對(dui)應于從文獻檢(jian)索、預測(ce)或從pH值為7.4的logD推斷(duan)的logD值。高于或低于檢(jian)測(ce)限的值在檢(jian)測(ce)限處繪(hui)制。

圖(tu)6。對(dui)于(yu)(yu)分類為酸的(de)(de)完整化合物組(zu)（A），根據(ju)pH 6.5（logD6.5）下的(de)(de)辛醇分配系(xi)數(shu)繪制(zhi)對(dui)數(shu)CMC（μM）(■),基地(▲),中性離子(zi)（x）和(he)兩性離子(zi)（?），以及logd2和(he)logd4（B）范圍內的(de)(de)化合物。圖(tu)B中的(de)(de)開放圓對(dui)應于(yu)(yu)從文(wen)獻檢(jian)索(suo)、預測或(huo)從pH值為7.4的(de)(de)logD推斷(duan)的(de)(de)logD值。高(gao)于(yu)(yu)或(huo)低于(yu)(yu)檢(jian)測限的(de)(de)值在(zai)檢(jian)測限處繪制(zhi)。

在(zai)藥物研(yan)究(jiu)項目中(zhong)(zhong)的(de)化(hua)(hua)合(he)物優化(hua)(hua)過程中(zhong)(zhong)，不同的(de)化(hua)(hua)合(he)物屬(shu)性(xing)(xing)被調整，以(yi)確(que)定提供最(zui)(zui)佳臨床PK/PD和(he)(he)最(zui)(zui)佳安全性(xing)(xing)的(de)可(ke)能性(xing)(xing)最(zui)(zui)高的(de)分子(zi)。其中(zhong)(zhong)，溶(rong)解(jie)度是常(chang)規監測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)和(he)(he)優化(hua)(hua)的(de)參數之一。通常(chang)，增加溶(rong)解(jie)度的(de)選擇受(shou)(shou)到生(sheng)物活性(xing)(xing)所需的(de)結(jie)構和(he)(he)性(xing)(xing)能要求的(de)限(xian)制。在(zai)水溶(rong)性(xing)(xing)受(shou)(shou)到強烈限(xian)制的(de)情(qing)況下，早期(qi)了解(jie)可(ke)提高模擬腸液(ye)中(zhong)(zhong)溶(rong)解(jie)度的(de)分子(zi)特征有(you)(you)助于設計具有(you)(you)改進溶(rong)解(jie)度的(de)分子(zi)。盡管提高SE的(de)最(zui)(zui)直(zhi)接(jie)方法是在(zai)溶(rong)解(jie)度分析(xi)（包括生(sheng)物相關(guan)介質）中(zhong)(zhong)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試化(hua)(hua)合(he)物，但確(que)定或預(yu)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)CMC以(yi)檢(jian)驗假設并指導(dao)藥物化(hua)(hua)學的(de)合(he)成工作(zuo)可(ke)能非常(chang)有(you)(you)用。此外，CMC（測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)量或預(yu)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)）可(ke)能是一個有(you)(you)價(jia)值的(de)描述符，用于建(jian)立新(xin)的(de)硅模型，用于預(yu)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)生(sheng)物相關(guan)介質中(zhong)(zhong)的(de)溶(rong)解(jie)度增強。