討論

在這(zhe)里(li)，我(wo)(wo)們(men)提出了一種新(xin)穎的(de)(de)(de)(de)(de)(de)、高通量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)、基(ji)于(yu)非(fei)細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)使用(yong)(yong)(yong)熒(ying)光法(fa)(fa)預測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)PLD的(de)(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)(ti)(ti)外(wai)篩選方(fang)法(fa)(fa)通過(guo)監測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)磷脂(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMC進行探測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)，有(you)(you)無與(yu)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)物(wu)(wu)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)交互。而朗繆爾平衡方(fang)法(fa)(fa)27提供了通過(guo)CMC評(ping)估(gu)PLD的(de)(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)(ke)靠途(tu)徑(jing)轉變，當前(qian)(qian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熒(ying)光方(fang)法(fa)(fa)提供了一種獨特的(de)(de)(de)(de)(de)(de)替代方(fang)法(fa)(fa)本機(ji)用(yong)(yong)(yong)于(yu)預測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)PLD風(feng)險(xian)。這(zhe)種與(yu)微孔板兼容(rong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)平臺形(xing)式更(geng)具(ju)成(cheng)本效益(yi)，更(geng)易于(yu)操作，具(ju)有(you)(you)更(geng)高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)通量(liang)，可(ke)(ke)修(xiu)改用(yong)(yong)(yong)于(yu)早期藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)PLD風(feng)險(xian)評(ping)估(gu)發現。所(suo)(suo)選的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熒(ying)光探針(zhen)Prodan適用(yong)(yong)(yong)于(yu)脂(zhi)(zhi)質(zhi)和(he)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMC測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)定(ding)(ding)形(xing)成(cheng)膠束的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)。我(wo)(wo)們(men)清(qing)楚地(di)證明了體(ti)(ti)(ti)(ti)內與(yu)體(ti)(ti)(ti)(ti)外(wai)或(huo)基(ji)于(yu)非(fei)細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)比(bi)與(yu)細(xi)胞檢測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)相(xiang)關性(xing)(xing)(xing)使用(yong)(yong)(yong)當前(qian)(qian)方(fang)法(fa)(fa)，總體(ti)(ti)(ti)(ti)一致(zhi)性(xing)(xing)(xing)為(wei)91%當應(ying)(ying)(ying)用(yong)(yong)(yong)合適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)截止值(zhi)(CMCDL/CMCL=0.75 in本試(shi)驗）。與(yu)兩個(ge)in silico模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)相(xiang)比(bi)，這(zhe)更(geng)好我(wo)(wo)們(men)也(ye)應(ying)(ying)(ying)用(yong)(yong)(yong)于(yu)我(wo)(wo)們(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)驗證集，其一致(zhi)性(xing)(xing)(xing)Ploemen19和(he)Tomizawa20模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)值(zhi)分(fen)(fen)(fen)別(bie)為(wei)76%和(he)80%，分(fen)(fen)(fen)別(bie)。敏感性(xing)(xing)(xing)（PLD誘(you)(you)(you)導物(wu)(wu)鑒定(ding)(ding)為(wei)陽性(xing)(xing)(xing)）和(he)選擇性(xing)(xing)(xing)（非(fei)PLD誘(you)(you)(you)導劑鑒定(ding)(ding)為(wei)陰性(xing)(xing)(xing)）模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)分(fen)(fen)(fen)別(bie)為(wei)92%和(he)90%，也(ye)優(you)于(yu)兩種計算機(ji)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)（表3）。硅(gui)片和(he)體(ti)(ti)(ti)(ti)外(wai)分(fen)(fen)(fen)析利(li)用(yong)(yong)(yong)了測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)固有(you)(you)物(wu)(wu)理(li)化學(xue)特性(xing)(xing)(xing)使它(ta)們(men)對(dui)磷脂(zhi)(zhi)更(geng)親(qin)和(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)pids;然而，體(ti)(ti)(ti)(ti)外(wai)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)也(ye)可(ke)(ke)以確定(ding)(ding)藥(yao)物(wu)(wu)濃度(du)對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)脂(zhi)(zhi)質(zhi)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)影響可(ke)(ke)通過(guo)計算機(ji)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)進行預測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)。此外(wai)，空間(jian)化學(xue)分(fen)(fen)(fen)子和(he)電荷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)分(fen)(fen)(fen)布及其極(ji)性(xing)(xing)(xing)和(he)非(fei)極(ji)性(xing)(xing)(xing)部分(fen)(fen)(fen)可(ke)(ke)以在反應(ying)(ying)(ying)性(xing)(xing)(xing)中發揮作用(yong)(yong)(yong)測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)化合物(wu)(wu)和(he)這(zhe)些因素沒(mei)有(you)(you)被硅(gui)膠模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)。此外(wai)，這(zhe)個(ge)體(ti)(ti)(ti)(ti)外(wai)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)正確分(fen)(fen)(fen)配慶大(da)霉素和(he)紅霉素等非(fei)CAD藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)PLD誘(you)(you)(you)導潛力，因為(wei)體(ti)(ti)(ti)(ti)外(wai)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)評(ping)估(gu)了總體(ti)(ti)(ti)(ti)因此，測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)化合物(wu)(wu)和(he)脂(zhi)(zhi)質(zhi)之間(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)是比(bi)硅(gui)模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)更(geng)先進。反之，對(dui)于(yu)化合物(wu)(wu)在所(suo)(suo)需測(ce)(ce)(ce)(ce)(ce)試(shi)濃度(du)下存(cun)在溶解(jie)度(du)問題(ti)，另一種選擇應(ying)(ying)(ying)確定(ding)(ding)溶劑，否則數據(ju)可(ke)(ke)能會(hui)產生誤導。在硅(gui)膠模(mo)(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)沒(mei)有(you)(you)這(zhe)個(ge)障礙，可(ke)(ke)以應(ying)(ying)(ying)用(yong)(yong)(yong)于(yu)任何(he)具(ju)有(you)(you)明確結構的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)。

圖5.CMC偏移（由(you)CMC之間的(de)比率表示）藥物(wu)(wu)-脂質復合(he)物(wu)(wu)（DL）和單獨脂質的(de)CMC（L）：CMCDL/CMCL）的(de)測(ce)試(shi)化(hua)合(he)物(wu)(wu)（黑色(se)）及其主(zhu)要代(dai)謝物(wu)(wu)（灰(hui)色(se)、初(chu)級代(dai)謝物(wu)(wu)；白色(se)，次生代(dai)謝物(wu)(wu)）在pH 7.2中分析(xi)HEPES緩沖液。使(shi)用(yong)的(de)藥物(wu)(wu)濃(nong)度為1 mM，除(chu)非另有(you)說明見(jian)表2。誤差(cha)線被(bei)分配給那(nei)些n g3測(ce)試(shi)的(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)。對于氯氮(dan)平和米安(an)色(se)林，均為0.91和0.091 mM用(yong)于測(ce)試(shi)，但僅來自1 mM測(ce)試(shi)的(de)數據被(bei)策劃(hua)。

表2

據報道，藥(yao)代動(dong)力學對PLD有影響，因為劑量、24、33、36代謝、32、37?39和處置10該藥(yao)物均影響體內PLD的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)程(cheng)度。創建一個成功的(de)(de)候選(xuan)人需要清楚地了解PLD的(de)(de)原因，從而(er)重(zhong)新設計化學結構或評估合適的(de)(de)治療(liao)窗。

PLD所(suo)(suo)需的最(zui)低劑(ji)量(liang)不(bu)同于(yu)磅到復合，有時取決(jue)于(yu)性(xing)別。24將體內劑(ji)量(liang)與體外試驗(yan)濃(nong)度直接掛(gua)鉤可(ke)能(neng)具有挑戰性(xing)，因為藥(yao)物(wu)的血漿濃(nong)度可(ke)能(neng)受其滲透性(xing)、溶解性(xing)、代(dai)謝、所(suo)(suo)用(yong)賦(fu)形(xing)劑(ji)、給藥(yao)途(tu)徑(jing)、用(yong)藥(yao)頻率攝入量(liang)等(deng)等(deng)。但通過監測濃(nong)度測試分子對PLD能(neng)力的依賴性(xing)，即不(bu)太可(ke)能(neng)是(shi)線性(xing)的，如(ru)圖4所(suo)(suo)示(shi)，并且(qie)很難估計，我們可(ke)以確定之間的潛(qian)在關系劑(ji)量(liang)和脂質結(jie)合，從而評估安全窗口體內試驗(yan)數量(liang)有限。

已(yi)經有(you)許多出版物(wu)(wu)(wu)描述了PLD藥物(wu)(wu)(wu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)產物(wu)(wu)(wu)所(suo)致(zhi)。其中(zhong)，初級(ji)(ji)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)輕的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)胺(an)碘酮，去乙基胺(an)碘酮，已(yi)經討論過14,38-40優先(xian)積(ji)累代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)已(yi)觀(guan)察(cha)到胺(an)碘酮過量(liang)，尤其是(shi)短(duan)期39這為(wei)(wei)我(wo)們(men)(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢測數據提供(gong)了可(ke)能(neng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)解釋其中(zhong)去乙基胺(an)碘酮是(shi)胺(an)碘酮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)，41,42表(biao)現出更高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)PLD誘(you)導(dao)潛力。相(xiang)似地(di)(di)(di)，8-羥(qian)基米(mi)安色林之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMC位(wei)(wei)移差異(yi)，米(mi)安色林、43,44和(he)(he)米(mi)安色林的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要氧(yang)(yang)化(hua)(hua)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)比其他(ta)(ta)兩個(ge)之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)差異(yi)更顯著(zhu)成對的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)親本和(he)(he)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)。由于(yu)溶解度的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)限制，父(fu)母(mu)和(he)(he)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)組的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)濃(nong)度不同氯(lv)氮平和(he)(he)米(mi)安色林。這可(ke)能(neng)是(shi)導(dao)致(zhi)觀(guan)察(cha)到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMC偏移的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)顯著(zhu)差異(yi)母(mu)體和(he)(he)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)之(zhi)間。在較低(di)濃(nong)度下測試(shi)(shi)(shi)時相(xiang)比之(zhi)下，氯(lv)氮平從(cong)低(di)電位(wei)(wei)誘(you)導(dao)劑(ji)(ji)轉變為(wei)(wei)非誘(you)導(dao)劑(ji)(ji)，而米(mi)安色林仍然作(zuo)為(wei)(wei)誘(you)導(dao)劑(ji)(ji)但具有(you)更高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)CMCDL/CMCL值(zhi)。值(zhi)得注意的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，目前(qian)測試(shi)(shi)(shi)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)大多數CAD被報(bao)告為(wei)(wei)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)其相(xiang)應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)脫烷基初級(ji)(ji)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)。為(wei)(wei)了了解相(xiang)應(ying)初級(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)PLD電位(wei)(wei)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)，我(wo)們(men)(men)測試(shi)(shi)(shi)了額(e)外的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)。之(zhi)間測試(shi)(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)是(shi)初級(ji)(ji)去甲基代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)氯(lv)丙(bing)嗪、45?47阿米(mi)替(ti)林、48?50丙(bing)咪嗪、43,50和(he)(he)pri-氯(lv)喹的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)瑪(ma)麗(li)和(he)(he)次級(ji)(ji)脫乙基代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)。51,52此外，由雜(za)原(yuan)子氧(yang)(yang)化(hua)(hua)形成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)地(di)(di)(di)昔帕(pa)(pa)明(ming)43,50和(he)(he)氯(lv)胺(an)酮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)重釋和(he)(he)脫烷基代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)pramine53,54進行了評估。與(yu)其他(ta)(ta)CAD一樣，代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)可(ke)以(yi)如果它們(men)(men)具有(you)合適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)理化(hua)(hua)性(xing)質，則(ze)誘(you)導(dao)PLD。32相(xiang)反，代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)將(jiang)失去結合能(neng)力如果CAD特征丟失，則(ze)使用脂(zhi)質，例如用脂(zhi)質觀(guan)察(cha)氯(lv)米(mi)帕(pa)(pa)明(ming)N-氧(yang)(yang)化(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)和(he)(he)地(di)(di)(di)昔帕(pa)(pa)明(ming)N-羥(qian)基（圖4和(he)(he)表(biao)2)。

表3

眾(zhong)所(suo)周(zhou)知，流通的(de)(de)(de)(de)水平和時間(jian)可(ke)能不同(tong)的(de)(de)(de)(de)代(dai)謝(xie)物(wu)(wu)以(yi)(yi)及(ji)從一種藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)到另一種藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)變(bian)化(hua)(hua)；然(ran)而(er)，循環(huan)的(de)(de)(de)(de)量(liang)（以(yi)(yi)摩爾計(ji)）或劑量(liang)當量(liang)代(dai)謝(xie)物(wu)(wu)可(ke)能永遠不會大于(yu)給藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)代(dai)謝(xie)物(wu)(wu)特雷德藥(yao)(yao)(yao)。在(zai)(zai)本研(yan)究(jiu)中，代(dai)謝(xie)物(wu)(wu)在(zai)(zai)與他們(men)的(de)(de)(de)(de)父母相比(bi)，相同(tong)或更低(di)的(de)(de)(de)(de)濃度基(ji)于(yu)它(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)解度。應該注意的(de)(de)(de)(de)是(shi)該檢(jian)測(ce)是(shi)作為一種前瞻性篩選工具而(er)開發的(de)(de)(de)(de)；那里-因(yin)此(ci)，基(ji)本前提是(shi)測(ce)試代(dai)謝(xie)物(wu)(wu)在(zai)(zai)與母體(ti)(ti)濃度相同(tong)。在(zai)(zai)以(yi)(yi)下情況下代(dai)謝(xie)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)PLD潛(qian)力(li)值(zhi)得(de)關(guan)注，濃度可(ke)以(yi)(yi)與相關(guan)元進行(xing)(xing)相關(guan)研(yan)究(jiu)博萊特。然(ran)而(er)，這(zhe)樣的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)超(chao)出了該研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)范圍。目前的(de)(de)(de)(de)調查。層狀體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)識別通過透射電子顯微鏡(jing)(TEM)是(shi)第一個適應癥溶(rong)酶(mei)(mei)體(ti)(ti)參(can)與PLD9并表(biao)明溶(rong)酶(mei)(mei)體(ti)(ti)pH值(zhi)可(ke)能是(shi)一個關(guan)鍵(jian)因(yin)素；20然(ran)而(er)，最初(chu)沒有直接溶(rong)酶(mei)(mei)體(ti)(ti)受累(lei)的(de)(de)(de)(de)起源和功能的(de)(de)(de)(de)證據。3 A Max field和MacGraw進行(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)表(biao)明在(zai)(zai)存在(zai)(zai)下形成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)內體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)快速(su)隔離變(bian)成(cheng)(cheng)(cheng)溶(rong)酶(mei)(mei)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)磷脂(zhi)生成(cheng)(cheng)(cheng)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)；55然(ran)而(er)，它(ta)溶(rong)酶(mei)(mei)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)酸性pH值(zhi)可(ke)能會改變(bian)脂(zhi)質和目標藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)之間(jian)相互(hu)作用的(de)(de)(de)(de)嚴重程(cheng)度溶(rong)酶(mei)(mei)體(ti)(ti)包(bao)涵體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)形成(cheng)(cheng)(cheng)。由于(yu)這(zhe)些原因(yin)，我們(men)相信研(yan)究(jiu)這(zhe)兩種pH條件是(shi)有價值(zhi)的(de)(de)(de)(de)，因(yin)此(ci)獲得(de)更全面的(de)(de)(de)(de)風險(xian)評估。在(zai)(zai)我們(men)的(de)(de)(de)(de)驗(yan)證集中，大多數化(hua)(hua)合物(wu)(wu)在(zai)(zai)pH 7.4和4.8除了米安(an)色林、胺(an)碘酮和華法林，以(yi)(yi)及(ji)所(suo)有這(zhe)三(san)種通過不同(tong)的(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)內和實(shi)驗(yan)證明化(hua)(hua)合物(wu)(wu)是(shi)PLD誘(you)導(dao)劑細胞檢(jian)測(ce)。

該測定顯(xian)示出高重現性(xing)(xing)和可預測性(xing)(xing)。類似(si)于(yu)其他無法替代體(ti)內的(de)體(ti)外(wai)測定確認結(jie)果的(de)測量，這更便宜，更少耗時的(de)熒光方法可以提供有用(yong)的(de)有關藥(yao)物與脂(zhi)質相互作用(yong)的(de)早期信息。此外(wai)，這種方法可用(yong)于(yu)對(dui)候選人進行排名，協助藥(yao)物設計，并估計潛在風險。

AUTHOR INFORMATION

Corresponding Author

*Phone:617-871-7143.E-mail:LipingX.Zhou Novartis.com.

Present Addresses

§Department of Chemistry,University of Colorado-Denver,Denver,CO 80205.

ACKNOWLEDGMENT

We would like to thank Dr.Pavel Landsman for his insight on?uorescent dye probe selections,design of the experiments,and helpful discussions.Our thanks also go to Mr.Alan Bushey from Novartis IT for development of the data processing Microsoft Excel worksheet.

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Delta-8使用新方法測試CMC，而不是表面張力測試法——摘要

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